Наука, що вивчає механізм дії ліків. Значення слова фармакологія. Лікарські засоби дозуються

1. Поняття про лікування як спрямовану корекцію фізіологічних порушень в організмі. Користь та ризик при використанні ліків. Підстави їх застосування. Оцінка безпеки.

Фармакологія- Теоретична основа фармакотерапії.

Підстави для застосування ліків:

1) для корекції та усунення причини захворювання

2) за недостатності профілактичних засобів

3) за життєвими показаннями

4) очевидна необхідність, заснована на рівні знань та досвіді

5) прагнення до підвищення якості життя

Користь при призначенні ліків:

1) корекція чи усунення причини захворювання

2) полегшення симптомів захворювання за неможливості його лікування

3) заміщення лікарськими речовинами природних БАВ, не вироблюваних організмів у достатній кількості

4) здійснення профілактики захворювань (вакцини та ін.)

Ризик- Імовірність того, що результатом впливу буде шкода або шкода; дорівнює відношенню числа несприятливих (аверсивних) подій до чисельності групи ризику.

А) неприйнятний (шкода > користі)

Б) прийнятний (користування > шкоди)

В) незначний (105 – рівень безпеки)

Г) усвідомлений

Оцінка безпеки ЛЗ починається лише на рівні хімічних лабораторій, синтезують ЛЗ. Доклінічну оцінку безпеки ЛЗ проводить МОЗ, FDA і т. д. Якщо ЛЗ успішно проходить даний етап, починається його клінічна оцінка, що складається з чотирьох фаз: І фаза – оцінка переносимості на здорових добровольцях 20-25 років, ІІ фаза – на хворих добровольцях чисельністю менше 100 осіб, які страждають на певне захворювання, III фаза – мультицентрові клінічні дослідження на великих групах людей (до 1000 осіб), IV фаза – моніторинг препарату протягом 5 років після його офіційного дозволу. Якщо ЛЗ успішно проходить усі ці фази, воно вважається безпечним.

2. Сутність фармакології як науки. Розділи та галузі сучасної фармакології. Основні терміни та поняття фармакології – фармакологічна активність, дія, ефективність хімічних речовин.

Фармакологія– наука про ліки у всіх аспектах – теоретична основа терапії:

А) наука про взаємодію хімічних речовин із живими системами

Б) наука про управління процесами життєдіяльності організму з допомогою хімічних речовин.

Розділи сучасної фармакології:

1) Фармакодинаміка– вивчає а) вплив ЛЗ на організм людини; б) взаємодію різних ЛЗ в організмі при одночасному їх призначенні; в) вплив віку та різних захворювань на дію ЛЗ

2) Фармакокінетика– вивчає всмоктування, розподіл, метаболізм та екскрецію ЛЗ (тобто як організм хворого реагує на ЛЗ)

3) Фармакогенетика– вивчає роль генетичних факторів у формуванні фармакологічної відповіді організму на ЛЗ

4) Фармакоекономіка– оцінює результати використання та вартість ЛЗ для ухвалення рішення про подальше їх практичне застосування

5) Фармакоепідеміологія– вивчає застосування ЛЗ та їх ефекти на рівні популяцій чи великих груп людей для забезпечення застосування найбільш ефективних та безпечних ЛЗ

Фармакологічна (біологічна) активність- Властивість речовини викликати зміни в біосистемі (організмі людини). Фармакологічні речовини = біологічно активні речовини (БАВ)

Фармакологічна дія- Вплив ЛЗ на об'єкт та його мішені

Фармакологічний ефект– результат дії речовини в організмі (модифікація фізіологічних, біохімічних процесів, морфологічних структур) – кількісна, але не якісна зміна у стані біосистем (клітин, тканин, органів).

Ефективність ЛЗ- Здатність ЛЗ викликати певні необхідні в даному випадку фармакологічні ефекти в організмі. Оцінюється на основі «суттєвих доказів» – адекватних добре контрольованих досліджень та клінічних випробувань, які проводять експерти з відповідною науковою підготовкою та досвідом у дослідженні ліків даного типу (FDA)

3. Хімічна природа антибіотиків. Фактори, що забезпечують терапевтичний ефект лікарських засобів – фармакологічна дія та плацебо-ефекти.

ЛЗ бувають 1) рослинної 2) тваринної 3) мікробної 4) мінеральної 5) синтетичної

Синтетичні ЛЗ представлені практично всіма класами хімічних сполук.

Фармакологічна дія- Вплив ЛЗ на об'єкт та його мішені.

Плацебо– будь-який компонент терапії, який не надає жодного специфічного біологічного впливу на хворобу, яка є об'єктом лікування.

Застосовується з метою контролю при оцінці дії ЛЗ і для того, щоб принести користь хворому без будь-яких фармакологічних засобів у результаті психологічного впливу (тобто. Плацебо-ефекту).

Усі види лікування мають психологічний компонент, або доставляє задоволення ( Плацебо-ефект), або викликає занепокоєння ( Ноцебо-ефект). Приклад плацебо-ефекту: швидке поліпшення у хворого на вірусну інфекцію при застосуванні антибіотиків, що не впливають на віруси.

Сприятливість плацебо-ефекту пов'язана із психологічним впливом на пацієнта. Він буде максимальним лише за його використання У поєднанні з методами лікуваннямають виражений специфічний ефект. Дорогі речовинияк плацебо також сприяють досягненню більшої відповіді.

Показання до застосування плацебо:

1) слабкі психічні порушення

2) психологічна підтримка пацієнта з невиліковною хронічною хворобою або з підозрою на тяжкий діагноз

4. Джерела та етапи створення ліків. Визначення понять лікарська речовина, лікарський засіб, лікарський препарат та лікарська форма. Назви ліків.

Джерела створення ЛЗ:

А) натуральна сировина: рослини, тварини, мінерали і т. д. (серцеві глікозиди, свинячий інсулін)

Б) модифіковані природні БАВ

В) синтетичні сполуки

г) продукти генної інженерії (рекомбінантний інсулін, інтерферони)

Етапи створення ЛЗ:

1. Синтез ЛЗ у хімічній лабораторії

2. Доклінічна оцінка активності та небажаних ефектів ЛЗ МОЗ та ін.

3. Клінічні випробування ЛЗ (докладніше див. ст. 1)

Лікарський засіб- будь-яка речовина або продукт, що використовуються, щоб модифікувати або досліджувати фізіологічні системи або патологічні стани для блага реципієнта (за ВООЗ, 1966); індивідуальні речовини, суміші речовин або композиції невідомого складу, які мають доведені лікувальні властивості.

Лікарська речовина– індивідуальна хімічна сполука, яка використовується як лікарський засіб.

Лікарська форма– зручна для практичного застосування форма, що надається лікарському засобу для отримання необхідного лікувального чи профілактичного ефекту.

Лікарський засіб– лікарський засіб у певній лікарській формі, дозволений органом державного управління.

5. Шляхи введення ліків в організм та їх характеристика. Пресистемна елімінація антибіотиків.

1. Для системної дії

А. Ентеральний шлях введення: перорально, сублінгвально, трансбуккально, ректально, через зонд.

Б. Парентеральний шлях введення: внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньом'язово, інгаляційно, субарахноїдально, трансдермально.

2. Для місцевого впливу: нашкірно (епікутарно), на слизові, у порожнині (черевну, плевральну, суглобову), у тканині (інфільтрація)

Пресистемна елімінація ЛЗ (ефект першого проходження)– процес біотрансформації ліків до потрапляння ЛЗ у системний кровотік. У пресистемній елімінації при пероральному введенні ліків беруть участь ферментативні системи кишечника, крові ворітної вени та гепатоцити.

При внутрішньовенному вступі пресистемна елімінація відсутня.

Для того, щоб перорально прийняте ЛЗ мало корисну дію, потрібно збільшити його дозу для компенсації втрат.

6. Перенесення ліків через біологічні бар'єри та його різновиди. Основні чинники, що впливають перенесення ліків в організмі.

Способи абсорбції (транспорту) ЛЗ через біологічні мембрани:

1) Фільтрація (водна дифузія) – пасивне переміщення молекул речовини по градієнту концентрації через заповнені водою пори в мембрані кожної клітини та між сусідніми клітинами, характерний для води, деяких іонів, дрібних гідрофільних молекул (сечовина).

2) Пасивна дифузія (ліпідна дифузія) – основний механізм перенесення ЛВ, процес розчинення ліків у ліпідах мембрани та рух через них.

3) Транспорт за допомогою специфічних переносників - перенесення ЛВ за допомогою вбудованих в мембрану переносників (частіше білків), характерний для гідрофільних полярних молекул, ряду неорганічних іонів, цукрів, амінокислот, піримідинів:

а) полегшена дифузія - здійснюється за градієнтом концентрації без витрати АТФ

б) активний транспорт – проти градієнта концентрації із витратами АТФ

Насичуваний процес - тобто швидкість абсорбції збільшується лише до тих пір, поки кількість молекул лікарської речовини не зрівняється з кількістю переносників.

4) Ендоцитоз і піноцитоз - ліки зв'язується зі спеціальним компонентом мембрани клітини, що розпізнає, виникає інвагінація мембрани і формується бульбашка, що містить молекули ліків. Згодом ліки виділяються з пляшечки в клітину або транспортуються з клітини. Характерний високомолекулярних поліпептидів.

Чинники, що впливають на перенесення ліків в організмі:

1) фізико-хімічні властивості речовини (гідро- та ліпофільність, іонізація, поляризованість, розмір молекул, концентрація)

2) структура бар'єрів перенесення

3) кровотік

7. Перенесення через мембрани лікарських речовин із змінною іонізацією (рівняння іонізації Гендерсона-Гассельбальха). Принципи управління переносом.

Усі ЛЗ – слабкі кислоти чи слабкі підстави, мають значення константи іонізації (рК). Якщо значення рН середовища дорівнює значенню рК ліки, то 50% молекул буде перебувати в іонізованому і 50% в неіонізованому стані і середовище для ліків буде нейтральним.

У кислому середовищі (рН менше рК), там де є надлишок протонів, слабка кислота перебуватиме у недисоційованій формі (R-COOH), тобто буде пов'язана з протоном – протонована. Така форма кислоти незаряджена і добре розчинна у ліпідах. Якщо рН зміститися в лужну сторону (тобто рН стане більше рК), то кислота почне дисоціювати і втратить протон, перейшовши при цьому в непротоновану форму, яка має заряд і погано розчинна в ліпідах.

У лужному середовищі, там де є дефіцит протонів, слабка основа перебуватиме у недисоційованій формі (R-NH2), тобто буде непротонована і позбавлена ​​заряду. Така форма основи добре розчинна у ліпідах і швидко абсорбується. У кислому середовищі є надлишок протонів і слабка основа почне дисоціювати, пов'язуючи при цьому протони та утворюючи протоновану, заряджену форму основи. Така форма погано розчинна у ліпідах і слабо абсорбується.

Отже, Абсорбція слабких кислот протікає переважно у кислому середовищі, а слабких підстав – у лужному.

Особливості метаболізму слабких кислот (СК):

1) шлунок: СК в кислому вмісті шлунка неіонізована, а в лужному середовищі тонкого кишечника вона дисоціаціюватиме і молекули СК придбають заряд. Тому абсорбція слабких кислот буде найбільш інтенсивною в шлунку.

2) в крові середовище досить лужне і молекули СК, що всмокталися, перейдуть в іонізовану форму. Фільтр клубочків нирок пропускає як іонізовані, так і неіонізовані молекули, тому, незважаючи на заряд молекули, СК виводитимуться в первинну сечу

3) якщо сеча лужна, то кислота залишиться в іонізованій формі, не зможе реабсорбуватися назад у кровотік і виділиться із сечею; сечі кисла, ліки перейде в неіонізовану форму, яка легко реабсорбується назад в кров.

Особливості метаболізму слабких основ: протилежно СК (абсорбція краще в кишечнику; у лужній сечі піддаються реабсорбції)

Т. о., Щоб прискорити виведення з організму слабкої кислоти сечу необхідно вилужувати, а щоб прискорити виведення слабкої основи її необхідно підкислити (Детоксикація за Поповом).

Кількісну залежність процесу іонізації ліків при різному рН середовища дозволяє отримати рівняння Henderson– Hasselbach:

Де pKa відповідає значенню pH, при якому концентрації іонізованої та неіонізованої форм перебувають у рівновазі .

Рівняння Гендерсон-Гассельбаха дозволяє оцінити ступінь іонізації ЛЗ при даному значенні рН і передбачити ймовірність його проникнення через клітинну мембрану.

(1)Для розведеної кислоти, A,

HA ↔ H+ + A – , де HA – концентрація неіонізованої (протонованої) форми кислоти та A – – концентрація іонізованої (непротонованої) форми.

(2) Для слабкої основи, B,

BH+ ↔ H+ + B, де BH+ – концентрація протонованої форми основи, B – концентрація непротонованої форми основи

Знаючи рН середовища та рКа речовини, можна за обчисленим логарифмом визначити ступінь іонізації ліків, а значить, і ступінь його всмоктування із шлунково-кишкового тракту, реабсорбції або екскреції нирками при різних значеннях рН сечі і т.д.

8. Перенесення ліків у організмі. Водна дифузія та дифузія в ліпідах (закон Фіка). Активний транспорт

Перенесення ЛЗ в організмі може здійснюватися водною та ліпідною дифузією, активним транспортом, ендо – та піноцитозом.

Особливості перенесення ЛЗ в організмі водною дифузією:

1. Епітеліальні покриви (слизові шлунково-кишкового тракту, порожнини рота та ін.) - Водна дифузія тільки дуже малих молекул (метанол, іони літію і т. д.)

2. Капіляри (крім мозкових) - фільтрація речовин з молекулярною масою до 20-30 тис. так.

3. Капіляри мозку - в основному не мають водних пір, за винятком областей гіпофіза, епіфіза, зони IV шлуночка, хоріоїдного сплетення, медіанного піднесення

4. Плацента – не має водних пір (хоча питання спірне).

5. Зв'язування ЛЗ з білками крові перешкоджає їх виходу з кров'яного русла, а отже, і водної дифузії

6. Дифузія у воді залежить від розмірів молекул ЛЗ та водних пір

Особливості ліпідної дифузії:

1. Основний механізм перенесення ЛЗ через клітинні мембрани

2. Визначається ліпофільністю дифундованої речовини (тобто коефіцієнтом розподілу «масло/вода») та градієнтом концентрації, може бути обмежена дуже низькою розчинністю речовини у воді (що перешкоджає проникненню ЛЗ у водну фазу мембран)

3. Легко дифундують неполярні сполуки, важко – іони.

Будь-яка дифузія (і водна, і в ліпідах) підпорядковується закону дифузії.

Швидкість дифузії – кількість молекул, що переносяться в одиницю часу, ліки; С1 – концентрація речовини зовні мембрани; С2 – концентрація речовини зсередини мембрани.

Наслідок із закону Фіка:

1) фільтрація ЛЗ тим вища, чим більша його концентрація в місці введення (S абсорбируемой поверхні в кишечнику більше, ніж у шлунку, тому абсорбція ЛЗ в кишечнику швидша)

2) фільтрація ЛЗ тим вище, чим більша концентрація ЛЗ у місці введення

3) фільтрація ЛЗ тим вища, чим менше товщина біологічної мембрани, що переборюється (товщина бар'єру в альвеолах легень значно менша, ніж шкіри, тому швидкість абсорбції вище в легенях).

Активний транспорт– перенесення ЛЗ незалежно від градієнта концентрації з використанням енергії АТФ, характерне для гідрофільних полярних молекул, ряду неорганічних іонів, цукрів, амінокислот, піримідинів. Характеризується:а) вибірковістю до певних сполук; б) можливістю конкуренції двох речовин за один транспортний механізм; в) насичуваністю при високих концентраціях речовини; г) можливістю транспорту проти градієнта концентрації;

9. Центральний постулат фармакокінетики Концентрація ліків у крові – основний параметр для управління терапевтичним ефектом. Завдання, які вирішуються виходячи з знання цього постулату.

Центральний постулат (догма) фармакокінетики: концентрація ЛХ у плазмі крові детермінує (кількісно визначає) фармакологічний ефект.

У більшості випадків швидкість всмоктування, розподілу, метаболізму та екскреції ЛЗ пропорційна їх концентрації в плазмі крові (підпорядковується закону діючих мас), тому знаючи її можливо:

1) визначити період напівелімінації (для ЛЗ із кінетикою першого порядку)

2) пояснити тривалість деяких токсичних ефектів ЛЗ (для ЛЗ у високих дозах з кінетикою насичення)

10. Біодоступність ліків – визначення, сутність, кількісний вираз, детермінанти. Поняття про біодоступність

Біодоступність (F) – характеризує повноту та швидкість всмоктування ЛЗ при позасистемних шляхах введення – відображає кількість незміненої речовини, яка досягла системного кровотоку щодо вихідної дози препарату.

F становить 100% для ЛЗ, які вводять внутрішньовенно. При введенні іншими шляхами F зазвичай менше через неповну абсорбцію та частковий метаболізм у периферичних тканинах. F дорівнює 0, якщо ЛЗ не всмоктується із просвіту ШКТ.

Для оцінки F будують криву залежності концентрації ЛЗ у крові від часу після введення внутрішньовенно, а також після введення досліджуваним шляхом. Це т.з. фармакокінетичні криві залежності "час-концентрація". Шляхом інтегрування знаходять значення площі під фармакокінетичною кривою і розраховують F як відношення:

≤ 1, де AUC – площа під фармакокінетичною кривою (Area Under Curve)

Біодоступність > 70% вважається високою, нижчою за 30% – низькою.

Детермінанти біодоступності:

1) швидкість всмоктування

2) повнота всмоктування – недостатня абсорбція ЛЗ внаслідок його дуже високої гідрофільності чи ліпофільності, метаболізму бактеріями кишечника при ентеральному введенні тощо.

3) пресистемна елімінація – при високій біотрансформації в печінці F ЛЗ низька (нітрогліцерин при пероральному введенні).

4) лікарська форма – сублінгвальні таблетки та ректальні супозиторії допомагають ЛЗ уникнути пресистемної елімінації.

11. Розподіл ліків у організмі. Відсіки, ліганди. Основні детермінанти розподілу.

РозподілЛЗ - процес поширення ЛЗ по органах і тканинах після того, як вони надійдуть у системний кровотік.

Відсіки розподілу:

1. Позаклітинний простір (плазма, міжклітинна рідина)

2. Клітини (цитоплазма, мембрана органел)

3. Жирова та кісткова тканина (депонування ЛЗ)

У людини масою 70 кг обсяги рідких середовищ становлять загалом 42 л, тоді як:

[ Vd=3-4 л, всі ліки розподілено в крові;

[ Vd= 4-14 л, всі ліки розподілено в позаклітинної рідини;

[ Vd=14-42 л, всі ліки приблизно рівномірно розподілено в організмі;

[Vd>42 л, то всі ліки знаходяться переважно у позаклітинному просторі.

Молекулярні ліганди ЛЗ:

А) специфічні та неспецифічні рецептори

Б) білки крові (альбумін, глікопротеїн) та тканин

В) полісахариди сполучної тканини

Г) нуклеопротеїди (ДНК, РНК)

Детермінанти розподілу:

· Природа ЛЗ– що менше розміри молекули і ліпофільніше ЛЗ, то швидше і рівномірніше його розподіл.

· Розмір органів– чим більший розмір органу, тим більше лікарського засобу може надійти до нього без істотної зміни градієнта концентрацій

· Кровоток в органі– у добре перфузованих тканинах (мозок, серце, нирки) терапевтична концентрація речовини створюється значно раніше, ніж у тканинах погано перфузованих (жирова, кісткова)

· Наявність гістогематичних бар'єрів- ЛЗ легко проникають у тканини з погано вираженим ГГБ

· Зв'язування ліків із білками плазми- Чим більше пов'язана фракція ЛЗ, тим гірше його розподіл у тканині, тому що залишати капіляр можуть лише вільні молекули.

· Депонування ліків у тканинах– зв'язування ЛЗ з білками тканин сприяє його накопиченню в них, тому що знижується концентрація вільного ЛЗ у периваскулярному просторі та постійно підтримується високий градієнт концентрацій між кров'ю та тканинами.

Кількісною характеристикою розподілу ліків є обсяг розподілу (Vd), що здається.

Здається обсяг розподілуVd- це гіпотетичний об'єм рідини, в якому може розподілитися вся введена доза ліків, щоб утворилася концентрація, що дорівнює концентрації в плазмі крові.

Vd дорівнює відношенню введеної дози (загальної кількості ліків в організмі) до його концентрації в плазмі:

.

Чим більший обсяг розподілу, тим більша частина ліків розподіляється в тканині.

12. Константа елімінації, її сутність, розмірність, зв'язок з іншими фармакокінетичними параметрами.

Константа швидкості елімінації(kel, хв-1) - показує, яка частина ЛЗ елімінується з організму в одиницю часу ? Kel = Aвид/Аобщ, де Авид - кількість ЛЗ, що виділяється в од. часу, Азаг - загальна кількість ЛЗ в організмі.

Значення kel зазвичай знаходять шляхом розв'язання фармакокінетичного рівняння, що описує процес елімінації ліків із крові, тому kel називають модельним показником кінетики. Безпосереднє відношення до планування режиму дозування kel не має, але його значення використовують для розрахунку інших фармакокінетичних параметрів.

Константа елімінації прямо пропорційна кліренсу і обернено пропорційно обсягу розподілу (з визначення кліренсу): Kel=CL/Vd; = годину-1/хв-1=частка на годину.

13. Період напіввиведення ліків, його сутність, розмірність, взаємозв'язок із іншими фармакокінетичними параметрами.

Період напівелімінації(t½, хв) – це час, необхідне зниження концентрації ЛЗ у крові рівно наполовину. При цьому не грає ролі яким шляхом досягається зниження концентрації - за допомогою біотрансформації, екскреції або за рахунок поєднання обох процесів.

Період напівелімінації визначають за такою формулою:

Період напіввиведення – найважливіший фармакокінетичний параметр, який дозволяє:

Б) визначити час повної елімінації препарату

В) передбачити концентрацію ЛЗ у будь-який момент часу (для ЛЗ з кінетикою першого порядку)

14. Кліренс як головний параметр фармакокінетики управління режимом дозування. Його сутність, розмірність та зв'язок з іншими фармакокінетичними показниками.

Кліренс(Cl, мл/хв) – об'єм крові, що очищається від ЛЗ за одиницю часу.

Т. до. плазма (кров) - "видима" частина обсягу розподілу, то кліренс - фракція обсягу розподілу, з якої ліки виділяються в одиницю часу. Якщо позначити загальну кількість ліків в організмі через Взагалі, а кількість, яка виділилася через Авид, то:

З іншого боку, з визначення обсягу розподілу випливає, що загальна кількість ліків в організмі становить Аобщ =Vd´ CТер/плазма. Підставляючи це значення у формулу кліренсу, ми отримаємо:

.

Таким чином, кліренс – відношення швидкості виведення лікарського засобу до його концентрації у плазмі крові.

У такому вигляді формулу кліренсу використовують для розрахунку підтримуючої дози ліків ( DП), тобто тієї дози лікарського засобу, яка повинна компенсувати втрату ліків та підтримати його рівень на постійному рівні:

Швидкість введення = швидкість виведення =Cl´ CТер(доза/хв)

DП= швидкість введення´ T (T– інтервал між прийомом ліків)

Кліренс аддитивний, Т. е. елімінація речовини з організму може відбуватися за участю процесів, що йдуть у нирках, легенях, печінці та інших органах: Clсистемний = Clпочечн. + Clпечінки + Clдр.

Кліренс пов'язаний З періодом напівелімінації ЛЗ та обсягом розподілу: t1/2=0,7*Vd/Cl.

15. Доза. Види доз. Одиниці дозування лікарських засобів. Цілі дозування ліків, способи та варіанти введення, інтервал введення.

Дія ЛЗ на організм більшою мірою визначається їхньою дозою.

Доза- Кількість речовини, введена в організм за один прийом; виявляється у вагових, об'ємних чи умовних (біологічних) одиницях.

Види доз:

А) разова доза - кількість речовини на один прийом

Б) добова доза – кількість препарату, що призначається на добу за один або кілька прийомів.

В) курсова доза – загальна кількість препарату на курс лікування

Г) терапевтичні дози – дози, в яких препарат використовують з лікувальними або профілактичними цілями (порогові або мінімальні діючі, середні терапевтичні та вищі терапевтичні дози).

Д) токсичні та смертельні дози – дози ЛХ, у яких вони починають надавати виражені токсичні ефекти чи викликати смерть організму.

Е) завантажувальна (вступна) доза – кількість введеного ЛЗ, яке заповнює весь обсяг розподілу організму в діючій (терапевтичній) концентрації: ВД = (Css * Vd)/F

Ж) підтримуюча доза - систематично вводиться кількість ЛЗ, що компенсує втрати ЛЗ з кліренсом: ПД = (Css * Cl * DT) / F

Одиниці дозування ЛЗ:

1) у грамах чи частках грама ЛЗ

2) кількість ЛЗ у розрахунку на 1 Кгмаси тіла (наприклад, 1 Мг/кг) або на одиницю поверхні тіла (наприклад, 1 Мг/м2)

Цілі дозування ЛЗ:

1) визначити кількість ЛЗ, необхідне для того, щоб викликати потрібний терапевтичний ефект з певною тривалістю

2) уникнути явищ інтоксикації та побічних ефектів при введенні ЛЗ

Способи введення ЛЗ: 1) ентерально 2) парентерально (див. ст. 5)

Варіанти введення ЛЗ:

А) безперервний (шляхом тривалих внутрішньосудинних інфузій ЛЗ крапельно або через автоматичні дозатори). При безперервному введенні ЛЗ його концентрація в організмі змінюється плавно і не піддається значним коливанням

Б) уривчасте введення (ін'єкційним або неін'єкційним способами) – введення ліків через певні проміжки часу (інтервали дозування). При уривчастому введенні ЛЗ його концентрація в організмі безперервно коливається. Після застосування певної дози вона спочатку підвищується, а потім поступово знижується, досягаючи мінімальних значень перед черговим введенням ліків. Коливання концентрації тим значніше, чим більша доза ліків, що вводиться, і інтервал між введеннями.

Інтервал введення- інтервал між дозами, що вводяться, що забезпечує підтримку терапевтичної концентрації речовини в крові.

16. Введення ліків із постійною швидкістю. Кінетика концентрації препарату у крові. Стаціонарна концентрація препарату в крові ( Css), час її досягнення, розрахунок та управління нею.

Особливість введення ЛЗ із постійною швидкістю – плавна зміна його концентрації в крові при введенні, при цьому:

1) час досягнення стаціонарної концентрації ліків становить 4-5t½ і не залежить від швидкості інфузії (величини дози, що вводиться)

2) при збільшенні швидкості інфузії (дози, що вводиться) величина СSS також збільшується в пропорційне число разів

3) елімінація ліків з організму після припинення інфузії займає 4-5t½.

ЗSs– рівноважна стаціонарна концентрація- Концентрація ЛЗ, що досягається при швидкості введення рівної швидкості виведення, тому:

(З визначення кліренсу)

За кожний наступний період напіввиведення концентрація ЛЗ приростає на половину від концентрації, що залишилася. Усі ЛЗ, що підкоряються закону елімінації першого порядку, ДосягатимутьCssчерез 4-5 періодів напіввиведення.

Підходи до управління рівнем СSs: змінити дозу ЛЗ, що вводиться, або інтервал введення.

17. Уривчасте введення антибіотиків. Кінетика концентрації препарату в крові, терапевтичний та токсичний діапазон концентрацій. Розрахунок стаціонарної концентрації ( CSs), меж її коливань та управління нею. Адекватний інтервал запровадження дискретних доз.

Коливання концентрації ЛЗ у плазмі крові: 1 – при постійному внутрішньовенному краплинному введенні; 2 -при дробовому введенні тієї ж добової дози з інтервалом 8 год;3 - при введенні добової дози з інтервалом 24 год.

Переривчасте введення ЛЗ- Введення певної кількості ЛЗ через деякі проміжки часу.

Рівноважна стаціонарна концентрація досягається через 4-5 періодів напівелімінації, час її досягнення не залежить від дози (на початку, коли рівень концентрації ЛЗ невисокий, швидкість його елімінації також невисока; у міру збільшення кількості речовини в організмі наростає і швидкість його елімінації, тому рано чи пізно настане такий момент, коли зросла швидкість елімінації врівноважить дозу ЛЗ, що вводиться, і подальше зростання концентрації припинитися)

Css прямо пропорційна дозі ЛЗ і обернено пропорційна інтервалу введення та кліренсу ЛЗ.

Кордони коливань Css: ; Cssmin = Cssmax × (1 – ел. фр.). Коливання концентрації ЛЗ пропорційні T/t1/2.

Терапевтичний діапазон (коридор безпеки, терапевтичне вікно)– це інтервал концентрацій від мінімальної терапевтичної до появи перших ознак побічних дій, що викликає.

Токсичний діапазон- Інтервал концентрації від вищої терапевтичної до смертельної.

Адекватний режим введення дискретних доз: такий режим введення, при якому флюктуація концентрації препарату в крові укладається у терапевтичний діапазон. Для визначення адекватного режиму запровадження ЛЗ необхідно розрахувати. Різниця між Cssmax та Cssmin при цьому не повинна перевищити 2Css.

Управління коливаннямиCss:

Розмах ваганьCssпрямо пропорційний дозі ЛЗ і обернено пропорційний інтервалу його введення.

1. Змінити дозу ЛЗПри збільшенні дози ЛЗ діапазон коливань його Css пропорційно збільшується.

2. Змінити інтервал введення ЛЗ: у разі збільшення інтервалу введення ЛЗ діапазон коливань його Css пропорційно зменшується

3. Одночасно змінити дозу та інтервал введення

18. Вступна (завантажувальна) доза. Терапевтичний зміст, розрахунок за фармакокінетичними параметрами, умови та обмеження її використання.

Вступна (завантажувальна) доза- Доза, що вводиться за один прийом і заповнює весь обсяг розподілу діючої терапевтичної концентрації. ВД = (Css * Vd) / F; = мг/л, = л/кг

Терапевтичний сенс: вступна доза швидко забезпечує діючу терапевтичну концентрацію ЛЗ в крові, що дозволяє, наприклад, швидко усунути напад БА, аритмії і т. д.

Вступна доза може бути введена за один раз лише тоді, коли Ігнорується процес розподілу речовини

Обмеження використання ВД: якщо розподіл ЛЗ відбувається Значно повільніше, ніж його надходження у кров, Введення відразу всієї завантажувальної дози (особливо внутрішньовенно) створить концентрацію значно вище терапевтичної та зумовить виникнення токсичних ефектів. Умова використання ВД: тому введення навантажувальних доз Завжди має бути повільним чи дрібним.

19. Підтримуючі дози, їх терапевтичний зміст та розрахунок для оптимального режиму дозування.

Підтримуюча доза- Доза ЛЗ, що вводиться систематично, яка заповнює обсяг кліренсу, тобто той фрагмент Vd, який очищається від ЛЗ за інтервал DT: ПД = (Css * Cl * DT) / F.

Терапевтичний сенс: ПД компенсує втрати з кліренсом за інтервал між введеннями препарату

Розрахунок для оптимального дозування ЛЗ (для швидкого усунення нападу):

1. Розраховуємо ВД: ВД = (Css * Vd) / F

2. Вибираємо інтервал введення DT (зазвичай більшість ЛЗ призначається з інтервалом, близьким до t1/2) та розраховуємо ПД: ПД=(Css*Cl*DT)/F

3. Перевіряємо, чи не виходять коливання ЛЗ у крові за межі терапевтичного діапазону шляхом розрахунку Cssmax та Сssmin: ; Cssmin = Cssmax × (1 – ел. фр.). Різниця між Cssmax та Сssmin не повинна перевищувати двох Css.

Елімінована фракція знаходиться за графіком (див. в.16) або за формулою:

4. Якщо при вибраному нами інтервалі введення ЛЗ його коливання виходять за межі терапевтичного діапазону, змінюємо DT та повторюємо розрахунок (пункт 2 – пункт 4)

NB! Якщо ЛЗ не призначене для усунення невідкладних станів або приймається в таблетках, ВД не розраховується.

20. Індивідуальні, вікові та статеві відмінності фармакокінетики ліків. Поправки до розрахунку індивідуальних значень обсягу розподілу ліків.

1. Вікові відмінності фармакокінетики антибіотиків.

2. Статеві відмінності у дії антибіотиків. Для жінок характерна менша маса тіла, ніж для чоловіків, тому і величина доз ліки для них повинна знаходитися, як правило, біля межі діапазону терапевтичних доз.

3. Патологічні стани організму та дія ліків

А) захворювання печінки: F ЛЗ через виключення пресистемного метаболізму, фракція незв'язаного ЛЗ через нестачу синтезу альбумінів, пролонгуються ефекти ЛЗ через їх біотрансформацію.

Б) патологія нирок: уповільнюється елімінація ЛЗ, які виводяться через нирки

4. Генетичні фактори– дефіцит тих чи інших ферментів метаболізму ЛЗ може сприяти пролонгуванню їхньої дії (псевдохолінестераза тощо).

Поправки для розрахунку індивідуальних значень обсягу розподілу ЛЗ:

А) при ожирінні ліпофобні ЛЗ не розчиняються в жировій тканині Þ необхідно обчислити ідеальну вагу по зростанню (формула Брока: ідеальна вага = зріст (в см) – 100) і перерахувати Vd на ідеальну вагу по зростанню.

Б) при набряках потрібно обчислити надлишковий об'єм води = надмірна вага – ідеальна, Vd треба збільшувати на літр кожного надлишкового кілограма води.

Залежність основних фармакокінетичних параметрів від різних факторів:

1. Всмоктування ЛЗ: при віку абсорбція ЛЗ, його метаболізм в ході пресистемної елімінації, змінюється біодоступність ЛЗ.

2. Обсяг розподілу Vd: з віком і при ожирінні, при набряках

3. Період напіввиведення: змінюється з віком та при ожирінні (т.к. зменшується Vd)

4. Кліренс: визначається функціональним станом нирок та печінки

21. Нирковий кліренс ліків, механізми, їх кількісні та якісні характеристики.

Нирковий кліренс – це міра об'єму плазми крові, яка очищається від лікарської речовини в одиницю часу нирками: Cl (мл/хв) = U × V/P, де U – концентрація ЛЗ у мл сечі, V – об'єм сечі, що виділяється у хв та P = концентрація ЛЗ у мл плазми.

Механізми ниркового кліренсу та їх характеристика:

1. Фільтрування: ЛЗ, що виділяється Тільки фільтрацією(інсулін) матиме кліренс, рівний СКФ (125-130 мл/хв)

Визначається: нирковим кровотоком, незв'язаною фракцією ЛЗ та фільтраційною здатністю нирок.

Більшість препаратів має низькі молекулярні маси і тому вільно фільтрується від плазми клубочку.

2. Активна секреція: ЛЗ, що виділяється Фільтрацією та повною секрецією(парааміногіппурієва кислота), матиме кліренс, що дорівнює нирковому плазмовому кліренсу (650 мл/хв)

Нирковий каналець містить дві транспортні системи, які можуть виділити препарати в ультрафільтрат, одна для органічних кислотта інша для органічних основ.Ці системи вимагають енергії активного транспорту проти градієнта концентрацій; вони – місце конкуренції за переносника одних лікарських речовин із іншими.

Визначається: максимальною швидкістю секреції, об'ємом сечі

3. Реабсорбція: значення кліренсу між 130 і 650 мл/хв припускають, що ЛЗ Фільтрується, виділяється і частково повторно реабсорбується

Реабсорбція відбувається протягом усього ниркового каналу та залежить від полярності ЛЗ, реабсорбуються неполярні, ліпофільні.

Визначається: величиною рН первинною та іонізацією ЛЗ

Ряд таких показників як Вік, спільне вживання кількох лікарських препаратів, хворобизначно впливають на нирковий кліренс:

А) ниркова недостатність ® зменшення кліренсу ЛЗ ® високий рівень ЛЗ у крові

Б) гломерулонефрит ® втрата сироваткового білка, який зазвичай був доступний і пов'язував ЛЗ ® збільшення рівня вільної фракції ЛЗ у плазмі

22. Чинники, що впливають на нирковий кліренс антибіотиків. Залежність кліренсу від фізико-хімічних властивостей лікарських засобів.

Чинники, що впливають на нирковийCl:

А) гломерулярна фільтрація

Б) швидкість ниркового кровотоку

В) максимальна швидкість секреції

Г) обсяг сечі

Д) фракція незв'язана у крові

Залежність ниркового кліренсу від фізико-хімічних властивостей ЛХ:

Загальні закономірності: 1) полярні ЛЗ не реабсорбуються, неполярні – реабсорбуються 2) іонні ЛЗ секретуються, не іонні – не секретуються.

I. Неполярні неіоногенні речовини: фільтруються лише у незв'язаних формах, не секретуються, реабсорбуються

Нирковий кліренс малий і визначається: а) фракцією ЛЗ, незв'язаною в крові; б) об'ємом сечі.

ІІ. Полярні неіоногенні речовини: фільтруються у незв'язаній формі, не секретують, не реабсорбуються

Нирковий кліренс високий, визначається: а) фракцією ЛЗ, незв'язаною в крові; б) швидкістю гломерулярної фільтрації.

ІІІ. Іонізовані у сечі неполярні у неіонній формі: фільтруються, активно секретуються, неполярні реабсорбуються.

Нирковий кліренс визначається: а) фракцією ЛЗ, незв'язаною в крові; б) фракцією ЛЗ, іонізованою в сечі; в) об'ємом сечі.

IV. Іонізовані у сечі полярні у неіонізованому вигляді: фільтруються, активно секретуються, не реабсорбуються

Нирковий кліренс визначається: а) нирковим кровотоком та швидкістю гломерулярної фільтрації б) максимальною швидкістю секреції

23. Печінковий кліренс ліків, його детермінанти та обмеження. Ентерогепатичний цикл лікарських засобів.

Механізми печінкового кліренсу:

1) метаболізм (біотрансформація) шляхом окислення, відновлення, алкілування, гідролізу, кон'югації тощо.

Основна стратегія метаболізму ксенобіотиків: неполярні речовини ® полярні (гідрофільні) метаболіти, що виводяться із сечею.

2) секреція (виведення нетрансформованих речовин у жовч)

Тільки полярні речовини з молекулярною масою > 250 активної транспортуються в жовч (органічні кислоти, основи).

Детермінанти печінкового кліренсу:

А) Швидкість кровотоку у печінці

Б) Максимальна швидкість екскреції чи метаболічних перетворень

В) Km – константа Міхаеліса

Г) Незв'язана з білком фракція

Обмеження печінкового кліренсу:

1. Якщо Vmax/Km велике → Cl печ = швидкості кровотоку в печінці

2. Якщо Vmax/Km середні величини → Cl = сума всіх факторів

3. Якщо Vmax/Km мало → Cl печі малий, обмежений

Ентерогепатичний цикл ЛЗ –Ряд препаратів та продуктів їх перетворення у значній кількості виводиться з жовчю на кишечник, звідки частково виводиться з екскрементами, а частково – Повторно всмоктується у кровзнову потрапляє в печінку і виводиться в кишечник.

Печінкова елімінація препаратів може бути значно змінена Хворобою печінки, віком, дієтою, генетикою, тривалість призначення лікарських засобів.(наприклад, внаслідок індукція печінкових ферментів) та інших факторів.

24. Чинники, що змінюють кліренс лікарських речовин.

1. Взаємодія ЛЗ на рівні: ниркової секреції, біохімічної трансформації, явищ ферментативної індукції

2. Хвороби нирок: порушення кровотоку, гострі та хронічні ураження нирок, результати тривалих ниркових захворювань

3. Хвороби печінки: алкогольний цироз, первинний цироз, гепатити, гепатоми

4. Хвороби ШКТ та ендокринних органів

5. Індивідуальна непереносимість (відсутність ферментів ацетилювання – непереносимість аспірину)

25. Корекція лікарської терапії при захворюваннях печінки та нирок. Загальні підходи. Коригування режиму дозування під контролем загального кліренсу препарату.

1. Скасувати препарати, які не є необхідними

2. При захворюваннях нирок використовувати препарати, що виділяються з печінкою та навпаки.

3. Зменшити дозу або збільшити інтервал між введеннями

4. Ретельний моніторинг за побічними та токсичними ефектами

5. За відсутності фармакологічного ефекту підвищувати дозу необхідно повільно та під контролем фармакологічних та токсичних ефектів.

6. При можливості визначити концентрацію речовини в плазмі та коригувати терапію по Сl препарату індивідуально

7. Використовувати опосередкований спосіб оцінки Cl.

Корекція режиму дозування під контролем загального кліренсу препарату:

Корекція дози : Динд.=Дтипов.×Clінд./Clтипов.

При безперервному введенні препарату: Швидкість введення індивідуальна = Швидкість введення типова × Cl інд. /Cl тип.

При переривчастому введенні: 1) змінити дозу; 2) змінити інтервал; 3) змінити обидва параметри. Наприклад, при зменшенні кліренсу на 50% можна зменшити дозу на 50% і зберегти інтервал або збільшити в два рази інтервал і зберегти дозу. Переважно зменшувати дозу та зберігати інтервал введення.

26. Коригування режиму дозування під контролем залишкової функції нирок.

Кліренс креатиніну– найважливіший кількісний індикатор функції нирок, на основі якого можна скоректувати режим дозування

Нам відомо:

А) залишкова функція нирок, що визначається кліренсом креатиніну у даного хворого Clкр/хворого

Б) загальний кліренс даного ЛЗ (СlЛС/загальний) та частка ниркового кліренсу ЛЗ у загальному кліренсі

В) нормальний кліренс креатиніну Clкр/норма за нормограмою

3) Css та F для даного ЛЗ (з довідника)

Знайти: дозу ЛЗ для даного хворого

ClЛС/нирковий норма = ClЛС/загальний Х частку ниркового кліренсу ЛЗ у загальному кліренсі

СlЛС/нирковий хворого = Clкр/хворого / Сlкр/норма * ClЛС/нирковий норма

ClЛС/не нирковий норма = ClЛС/загальний – ClЛС/нирковий норма

ClЛС/загальний хворого = СlЛС/нирковий хворого + ClЛС/не нирковий норма

Доза даного ЛЗ внутрішньо при нормальній функції нирок дорівнює: ПДнорма = Css X Cl/F

Доза даного ЛЗ внутрішньо для нашого хворого дорівнює: ПДбольного = ПДнорма Х СlЛС/загальний хворого / СlЛС/загальний

Відповідь: ПДбольного

27. Корекція лікарської терапії при ураженні печінки та інших патологічних станах.

Захворювання печінки можуть знижувати кліренс та подовжувати період напіввиведення багатьох ЛЗ. Однак у деяких препаратів, що елімінуються печінкою, не відбувається зміни цих показників при порушеннях функції печінки, тому Захворювання печінки не завжди впливають на власний печінковий кліренс. В даний час немає надійного маркера, який можна було б використовувати для передбачення печінкового кліренсу, подібного до кліренсу креатиніну.

Корекцію режиму дозування при захворюванні нирок див. вище в.26, загальні принципи корекції - в.25.

28. Стратегія індивідуальної лікарської терапії.

Визнання важливої ​​ролі концентрації як сполучної ланки фармакокінетики та фармакодинаміки сприяє створенню стратегії цільової концентрації - оптимізації дози у даного хворого на основі вимірювання концентрації ЛЗ. Вона складається з наступних етапів:

1. Вибір цільової концентрації

2. Розрахунок Vd та Cl на основі типових значень та внесення поправок з урахуванням таких факторів як маса тіла та функція нирок.

3. Введення дози завантаження або підтримуючої дози, розрахованих з урахуванням значень TC, Vd і Cl.

4. Реєстрація реакції хворого та визначення концентрації ЛЗ

5. Перегляд Vd та Cl на основі результатів вимірювання концентрації.

6. Повтор кроків 3-6 з метою підбору необхідної для оптимальної реакції на ліки підтримуючої дози.

29. Біотрансформація лікарських засобів, її біологічний зміст, основна спрямованість та вплив на активність ліків. Основні фази метаболічних перетворень ліків у організмі.

Біотрансформація ЛЗ- Хімічні перетворення ЛЗ в організмі.

Біологічний сенс біотрансформації ЛЗ: створення субстрату, зручного для подальшої утилізації (як енергетичний або пластичний матеріал) або в прискоренні виведення ЛЗ з організму.

Основна спрямованість метаболічних перетворень ЛЗ: неполярні ЛЗ → полярні (гідрофільні) метаболіти, що виводяться із сечею.

Виділяють дві фази метаболічних реакцій ЛЗ:

1) Метаболічна трансформація (Несинтетичні реакції, фаза 1)– перетворення речовин за рахунок мікросомального та позамікросомального окиснення, відновлення та гідролізу

2) кон'югація (синтетичні реакції, фаза 2)- біосинтетичний процес, що супроводжується приєднанням до лікарської речовини або її метаболітів низки хімічних угруповань або молекул ендогенних сполук шляхом а) утворення глюкуронідів; б) ефірів гліцерину; в) сульфоефірів; г) ацетилювання; д) метилювання.

Вплив біотрансформації на фармакологічну активність ЛЗ:

1) найчастіше метаболіти біотрансформації не мають фармакологічної активності або їх активність знижена в порівнянні з вихідною речовиною

2) у деяких випадках метаболіти можуть зберігати активність і навіть перевершувати за активністю вихідну речовину (кодеїн метаболізується до більш фармакологічно активного морфіну)

3) іноді під час біотрансформації утворюються токсичні речовини (метаболіти ізоніазиду, лідокаїну)

4) іноді в ході біотрансформації утворюються метаболіти з протилежними фармакологічними властивостями (метаболіти неселективних агоністів b2-адренорецепторів мають властивості блокаторів цих рецепторів)

5) ряд речовин є проліками, які не дають фармакологічних ефектів, але в ході біотрансформації перетворюються на БАВ (неактивна L-допа, проникаючи через гематоенцефалічний бар'єр, перетворюється в мозку на активний дофамін, при цьому немає системних ефектів дофаміну).

30. Клінічне значення біотрансформації антибіотиків. Вплив статі, віку, маси тіла, екологічних факторів, куріння, алкоголю на біотрансформацію ліків.

Клінічне значення біотрансформації ЛЗДоза і частота прийому, необхідні для досягнення ефективної концентрації в крові та тканинах, можуть варіювати у хворих через індивідуальні відмінності в розподілі, швидкості метаболізму та елімінації ЛЗ, важливий їх облік у клінічній практиці.

Вплив на біотрансформацію ЛЗ різних факторів:

а) Функціональний стан печінки: при її захворюваннях кліренс ЛЗ зазвичай зменшується, а період напівелімінації зростає.

Б) Вплив факторів середовища: куріння сприяє індукції цитохрому P450, внаслідок чого прискорюється метаболізм ЛЗ у ході мікросомального окиснення.

в) У вегетаріанцівбіотрансформація ЛЗ уповільнена

Г) у літніх та молодих пацієнтів характерна підвищена чутливість до фармакологічної або токсичної дії ЛЗ (у осіб похилого віку та у дітей до 6 місяців активність мікросомального окислення знижена)

Д) у чоловіків метаболізм деяких ЛЗ відбувається швидше, ніж у жінок, тому що андрогени стимулюють синтез мікросомальних ферментів печінки (етанол)

Е) Високий вміст у їжі білків та інтенсивне фізичне навантаження: прискорення метаболізму ЛЗ.

Ж) Алкоголь та ожиріннясповільнюють метаболізм ЛЗ

31. Метаболічна взаємодія антибіотиків. Хвороби, що впливають на їхню біотрансформацію.

Метаболічна взаємодія ЛЗ:

1) індукція ферментів метаболізму ЛЗ – абсолютне збільшення їх кількості та активності внаслідок впливу на них певних ЛЗ. Індукція веде до прискорення метаболізму ЛЗ та (як правило, але не завжди) до зниження їх фармакологічної активності (рифампіцин, барбітурати – індуктори цитохрому P450)

2) інгібування ферментів метаболізму ЛЗ – пригнічення активності ферментів метаболізму під впливом деяких ксенобіотиків:

А) конкурентна метаболічна взаємодія – ЛЗ із високим афінітетом до певних ферментів знижують метаболізм ЛЗ із нижчим афінітетом до цих ферментів (верапаміл)

Б) зв'язування з геном, що індукує синтез певних ізоферментів цитохрому P450 (цимедін)

В) пряма інактивація ізоферментів цитохрому P450 (флавоноїди)

Хвороби, що впливають на метаболізм ЛЗ:

А) хвороби нирок (порушення ниркового кровотоку, гострі та хронічні захворювання нирок, результати тривалих ниркових захворювань)

Б) хвороби печінки (первинний та алкогольний цирози, гепатити, гепатоми)

В) хвороби ШКТ та ендокринних органів

В) індивідуальна непереносимість деяких ЛЗ (відсутність ферментів ацетилювання – непереносимість аспірину)

32. Шляхи та механізми виведення ліків з організму. Можливості керування виведенням ліків.

Шляхи та механізми виведення ЛЗ:елімінація ЛЗ печінкою та нирками та деякими іншими органами:

А) нирками шляхом фільтрації, секреції, реабсорбції

Б) печінкою шляхом біотрансформації, екскреції з жовчю

В) через легені, слину, піт, молоко тощо шляхом секреції, випаровування

Можливості управління процесами виведення ЛЗ:

1. управління pH: у лужній сечі підвищується виведення кислих сполук, у кислій – виведення основних сполук

2. застосування жовчогінних препаратів (холензим, алохол)

3. гемодіаліз, перитонеальний діаліз, гемосорбція, лімфосорбція

4. форсований діурез (в/в NaCl або глюкоза для водного навантаження + фуросемід або манітол)

5. промивання шлунка, застосування клізм

33. Концепція рецепторів у фармакології, молекулярна природа рецепторів, сигнальні механізми дії ліків (типи трансмембранної сигналізації та вторинні посередники).

Рецептори –Молекулярні компоненти клітини або організму, які взаємодіють із ЛЗ та індукують ряд біохімічних подій, що ведуть до розвитку фармакологічного ефекту.

Концепція рецепторів у фармакології:

1. Рецептори детермінують кількісні закономірності дії ЛЗ

2. Рецептори відповідальні за селективність дії ЛЗ

3. Рецептори посередники дії фармакологічних антагоністів

Концепція рецепторів – основа цілеспрямованого застосування лікарських засобів, що впливають на регуляторні, біохімічні та комунікації.

Молекулярна природа рецепторів:

1. регуляторні білки, посередники дії різних хімічних сигналів: нейромедіаторів, гормонів, аутокоїдів

2. ферменти та трансмембранні білки переносники (Na+, K+ АТФаза)

3. структурні білки (тубулін, білки цитоскелета, клітинна поверхня)

4. ядерні білки та нуклеїнові кислоти

Сигнальні механізми дії ліків:

1) проникнення розчинних у ліпідах лігандів через мембрану та їх дію на внутрішньоклітинні рецептори.

2) сигнальна молекула зв'язується з позаклітинним доменом трансмембранного білка та активує ферментативну активність його цитоплазматичного домену.

3) сигнальна молекула зв'язується з іонним каналом та регулює його відкриття.

4) сигнальна молекула зв'язується з рецептором на поверхні клітини, який пов'язаний з ефекторним ферментом за допомогою G-білка. G-білок активує вторинний посередник.

Типи трансмембранної сигналізації:

А) через 1-TMS-рецептори, які мають і не мають тирозинкіназної активності

Б) через 7-ТMS-рецептори, пов'язані з G-білком

В) через іонні канали (ліганд-залежні, потенціал-залежні, щілинні контакти)

Вторинні посередники: цАМФ, іони Ca2+, ДАГ, ІФ3.

34. Фізико-хімічні та хімічні механізми дії лікарських речовин.

а) Фізико-хімічна взаємодія з біосубстратом- Неелектролітна дія.

Основні фармакологічні ефекти: 1) наркотична 2) загально депресивна 3) паралізуюча 4) місцево дратівлива 5) мембранолітична дія.

Хімічна природа речовин: хімічно інертні вуглеводні, ефіри, спирти, альдегіди, барбітурати, газові наркотичні засоби

Механізм дії – оборотне деструювання мембран.

Б) Хімічний(Молекулярно-біохімічний) механізм дії лікарських засобів.

Основні типи хімічної взаємодії з біосубстратом:

1. Слабкі (нековалентні, оборотні взаємодії) (водневі, іонні, монодипольні, гідрофобні).
2. Ковалентні зв'язки (алкілування).

Значення нековалентних взаємодій ЛЗ: дія неспецифічна, не залежить від хімічної будови речовини.

Значення ковалентних взаємодій ЛЗ: дія специфічно, критично залежить від хімічних будов, реалізується за допомогою впливу на рецептори.

35. Терміни та поняття кількісної фармакології: ефект, ефективність, активність, агоніст (повний, частковий), антагоніст. Клінічне розходження понять активність та ефективність ліків.

Ефект (відповідь)- Кількісний вихід реакції взаємодії клітини, органу, системи або організму з фармакологічним агентом.

Ефективність– міра реакції по осі ефекту – величина відгуку біологічної системи на фармакологічний вплив; Це здатність ЛЗ надавати максимально можливу для нього дію. Т. е. фактично це максимальна величина ефекту, яку можна досягти при введенні даних ліків. Чисельно характеризується величиною Еmax. Чим вищий Еmax, тим вища ефективність ліків

Активність- міра чутливості до ЛЗ по осі концентрацій, характеризує афінність (спорідненість ліганду до рецептора), показує, яка доза (концентрація) ЛЗ здатна викликати розвиток стандартного ефекту, що дорівнює 50% від максимально можливого для цього ліки. Чисельно характеризується величиною ЕС50 чи ED50. Чим вища активність ЛЗ, тим менша його доза потрібна для відтворення терапевтичного ефекту.

Ефективність: 1 = 2> 3

Активність: 1>3>2

У клінічній діяльності важливіше знати ефективність, а не активність, тому що нас більше цікавить здатність ЛЗ викликати певну дію в організмі.

Агоніст– ліганд, який зв'язується з рецептором та викликає біологічну реакцію, спрацьовування фізіологічної системи. Повний агоніст- максимальний відгук, Частковий– викликають меншу реакцію навіть за окупації всіх рецепторів.

Антагоніст- ліганди, що займають рецептори або змінюють їх таким чином, що вони втрачають здатність взаємодіяти з іншими лігандами, але самі не викликають біологічної реакції (блокують дію агоністів).

Конкурентні антагоністи- Взаємодіють з рецепторами оборотно і тим самим конкурують з агоністами. Збільшення концентрації агоніста може повністю усунути ефект антагоніста. Конкурентний антагоніст зрушує криву «доза ефект» для агоніста, збільшує EC50, не впливає на Emax.

Неконкурентні антагоністи- Необоротно змінюють спорідненість рецепторів до агоніста, зв'язування часто відбувається не з активною ділянкою рецептора, збільшення концентрації агоніста не усуває дію антагоніста. Неконкурентний антагоніст знижує Emax, не змінює EC50, крива «доза ефект» стискається відносно вертикальної осі.

36. Кількісні закономірності впливу антибіотиків. Закон зменшення відгуку біологічних систем. Модель Кларка та її наслідки. Загальний вид залежності концентрація – ефект у нормальних та логнормальних координатах.

Модель Кларка-Арієнса:

1. Взаємодія між лігандом (L) та рецептором (R) оборотні.

2. Усі рецептори для даного ліганду – еквівалентні та незалежні (їх насичення не впливає на інші рецептори).

3. Ефект прямо пропорційний числу зайнятих рецепторів.

4. Ліганд існує у двох станах: вільному та пов'язаному з рецептором.

а) де Kd – константа рівноваги, Ke – внутрішня активність.

Б) Т. до. при зростанні кількості лігандів в якийсь момент часу всі рецептори виявляться зайнятими, то максимально можлива кількість утворених комплексів ліганд-рецептор описується формулою:

= [R] × (1)

Ефект визначається ймовірністю активації рецептора при зв'язуванні з лігандом, тобто його внутрішньою активністю (Ке), тому E = Ke. При цьому ефект максимальний при Ке = 1 і мінімальний і Ке = 0. Природно, що максимальний ефект описується співвідношенням Emax = Ke×, де загальна кількість рецепторів для даного ліганду

Ефект залежить і від концентрації ліганду на рецепторах [С], тому

E = Emax (2)

З наведених співвідношень випливає, що EC50=Kd

Emax – максимальний ефект, Bmax – максимальна кількість пов'язаних рецепторів, EC50 – концентрація ЛЗ, при якій виникає ефект, що дорівнює половині максимального, Kd – константа дисоціації речовини від рецептора, при якій пов'язано 50% рецепторів.

Закону спадання відгукувідповідає параболічна залежність "концентрація - ефективність". Відповідь на малі дози ЛЗ зазвичай зростає прямо пропорційно дозі. Однак при збільшенні дози приріст реакції у відповідь знижується і в кінцевому рахунку може бути досягнута доза, при якій не відбувається подальшого збільшення відповіді (за рахунок окупації всіх рецепторів для даного ліганду).

37. Зміна ефекту антибіотиків. Градуальна та квантова оцінка ефекту, сутність та клінічні застосування. Заходи кількісної оцінки активності та ефективності ліків в експериментальній та клінічній практиці.

Усі фармакологічні ефекти можна умовно поділити на дві категорії:

а) Градуальні (безперервні, інтегральні) ефекти– такі ефекти ЛЗ, які можна виміряти кількісно ( дія гіпотензивних ЛЗ – за рівнем АТ). Описуються градуальною «кривою доза-ефект» (див. в. 36), на основі якої можна оцінити: 1) індивідуальну чутливість до ЛЗ 2) активність ЛЗ 3) максимальну ефективність ЛЗ

Б) Квантові ефекти– такі ефекти ЛЗ, які є дискретною величиною, якісною ознакою, тобто описуються лише кількома варіантами станів (головний біль після прийому анальгетика чи є, чи ні). Описується квантовою кривою доза-ефект, де відзначають залежність прояву ефекту в популяції від величини прийнятої дози ЛЗ. Графік залежності доза-ефект при цьому має куполоподібний вигляд і ідентичний кривою Гаусса нормального розподілу. На основі квантової кривої можна: 1) оцінити популяційну чутливість ЛЗ; 2) відзначити наявність ефекту при даній дозі; 3) вибрати середню терапевтичну дозу.

Відмінності між градуальною та квантовою характеристикою «доза-ефект»:

Кількісна оцінка активності та ефективності ЛЗ проводиться на основі побудови кривих «доза-ефект» та їх подальшої оцінки (див. ст.35)

38. Види дії лікарських засобів. Зміна дії ліків за її повторному введенні.

Види дії ЛЗ:

1. Місцева дія– дія речовини, що виникає на місці її застосування (анестетик – на слизову оболонку)

2. Резорбтивна (системна) дія– дія речовини, що розвивається після її всмоктування, надходження до загального кровообігу, а потім у тканини. Залежить від шляхів введення ЛЗ та їхньої здатності проникати через біологічні бар'єри.

Як при місцевій, так і резорбтивній дії лікарські засоби можуть надавати або Пряме, або Рефлекторневплив:

А) прямий вплив - безпосередній контакт з органом-мішенню (адреналін на серці).

Б) рефлекторне – зміна функції органів чи нервових центрів шляхом впливу на екстеро – та інтерорецептори (гірчичники при патології органів дихання рефлекторно покращують їхню трофіку)

Зміни дії ЛЗ при їх повторному введенні:

1. Кумуляція- Збільшення ефекту внаслідок накопичення в організмі ЛЗ:

а) матеріальна кумуляція – накопичення діючої речовини в організмі (серцеві глікозиди)

б) функціональна кумуляція – зміни функції систем організму, що наростають, (зміни функції ЦНС при хронічному алкоголізмі).

2. Толерантність (звикання) -Зниження реакції організму на повторні введення ЛЗ; для того, щоб відновити реакцію на ЛЗ, його доводиться вводити у всіх більших і більших дозах (діазепам):

А) справжня толерантність - спостерігається як при ентеральному, так і при парентеральному введенні ЛЗ, не залежить від ступеня його всмоктування в кровотік. В її основі – фармакодинамічні механізми звикання:

1) десенситизація – зниження чутливості рецептора до лікарського засобу (b-адреноміметики при тривалому застосуванні призводять до фосфорилування b-адренорецепторів, які не здатні відповісти на b-адреноміметики)

2) Down-регуляція – зниження числа рецепторів до лікарського засобу (при повторних введеннях наркотичних аналгетиків кількість опіоїдних рецепторів знижується і потрібні всі більші та більші дози ліків, щоб викликати бажану відповідь). Якщо ЛЗ блокує рецептори, то механізм толерантності до нього може бути пов'язаний з up-регуляцією – збільшенням числа рецепторів до лікарського засобу (b-адреноблокатори)

3) включення компенсаторних механізмів регуляції (при повторних введеннях гіпотензивних препаратів колапс виникає значно рідше, ніж при першому введенні за рахунок адаптації барорецепторів)

Б) відносна толерантність (псевдотолерантність) - розвивається тільки при введенні ЛЗ всередину і пов'язаний зі зниженням швидкості та повноти всмоктування ліків

3. Тахіфілаксія- Стан, при якому часте введення ЛЗ викликає розвиток толерантності вже через кілька годин, але при досить рідкісних введеннях ЛЗ його ефект зберігається повною мірою. Розвиток толерантності пов'язане зазвичай із виснаженням ефекторних систем.

4. Лікарська залежність– непереборне прагнення прийому речовини, введеного раніше. Виділяють психічну (кокаїн) та фізичну (морфін) лікарську залежності.

5. Гіперчутливість- Алергічна або інша імунологічна реакція на ЛЗ при повторному введенні.

39. Залежність дії ліків від віку, статі та індивідуальних особливостей організму. Значення добових ритмів.

а) Від віку: у дітей та у літніх чутливість до ЛЗ підвищена (тому що у дітей існує недостатність багатьох ферментів, функції нирок, підвищена проникність гематоенцефалічних бар'єрів, у літньому віці сповільнено всмоктування ЛЗ, менш ефективно протікає метаболізм, знижена швидкість екскреції препаратів нирками):

Б) Від підлоги:

1) гіпотензивні засоби - клонідин, b-адреноблокатори, діуретики можуть викликати порушення сексуальних функцій у чоловіків, але не впливають на роботу репродуктивної системи жінок.

2) анаболічні стероїди викликають більший ефект в організмі жінок, ніж у чоловіків.

в) Від індивідуальних особливостей організму: дефіцит або надлишок тих чи інших ферментів метаболізму ЛЗ призводить до збільшення або зменшення їх дії (дефіцит псевдохолінестерази крові – аномально тривала міорелаксація при застосуванні сукцинілхоліну)

г) Від добових ритмів: зміна дії ЛЗ на організм кількісно та якісно залежно від часу доби (максимальна дія при максимальній активності).

40. Варіабельність та мінливість дії ліків. Гіпо – та гіперреактивність, толерантність та тахіфілаксія, гіперчутливість та ідіосинкразія. Причини варіабельності дії ліків та раціональна стратегія терапії.

Варіабельністьвідбиває різниці між індивідуумами у відповідь даний лікарський засіб.

Причини варіабельності дії ЛЗ:

1) зміна концентрації речовини в зоні рецептора - через відмінності у швидкості всмоктування, його розподілу, метаболізму, елімінації

2) варіації у концентрації ендогенного ліганду рецептора – пропранолол (β-адреноблокатор) уповільнює ЧСС у людей з підвищеним рівнем катехоламінів у крові, але не впливає на фонову ЧСС у спортсменів.

3) зміна щільності чи функції рецепторів.

4) зміна компонентів реакції, розташованих дистальніше рецептора.

Раціональна стратегія терапії: призначення та дозування ЛЗ з урахуванням перелічених вище причин варіабельності дії ЛЗ.

Гіпореактивність- зниження ефекту цієї дози ЛЗ порівняно з тим ефектом, який спостерігається у більшості пацієнтів. Гіперреактивність- Підвищення ефекту цієї дози ЛЗ порівняно з тим ефектом, який спостерігається у більшості пацієнтів.

Толерантність, тахіфілаксія, гіперчутливість – див.

Ідіосинкразія- перекручена реакція організму на дане ЛЗ, пов'язана з генетичними особливостями метаболізму ЛЗ або з індивідуальною імунологічною реактивністю, в т. ч. з алергічними реакціями.

41. Оцінка безпеки ліків. Терапевтичний індекс та стандартні межі безпеки.

Оцінка безпеки здійснюється на двох рівнях:

А) доклінічному (одержання відомостей про токсичність ЛЗ, впливу на репродуктивні функції, ембріотоксичність та тератогенність, віддалені ефекти)

Б) клінічному (подальша оцінка ефективності та безпеки ЛЗ)

Якщо після того, як досягається плато ефекту, доза ЛЗ продовжуватиме зростати, то через певний проміжок часу почне виявлятися його токсична дія. Залежність токсичної дії від дози (концентрації) ЛЗ має такий самий характер, як і його корисний ефект і може бути описана градуальною або квантовою кривими. На цих кривих також може бути визначена величина TD50 або ТС50- токсична доза (концентрація) ЛЗ, яка викликає токсичний ефект, що дорівнює 50% від максимального (для квантової кривої - токсичний ефект у 50% осіб у популяції). Іноді замість TD50 користуються показником LD50 – летальна дозащо викликає загибель 50% об'єктів у популяції.

Оцінка безпеки ЛЗ характеризується на основі градульних або квантових кривих «доза-ефект» та наступних показників:

а) Терапевтичний індекс– це співвідношення між токсичною та ефективною дозами ліків, які викликають появу напівмаксимального ефекту: ТІ=TD50/ED50. Чим більша величина терапевтичного індексу, тим безпечнішими є ліки.

Б) Терапевтична широта (терапевтичне вікно)– це діапазон доз між мінімальною терапевтичною та мінімальною токсичною дозами ЛЗ. Є коректнішим показником безпеки ЛЗ, оскільки дозволяє враховувати ступінь наростання небажаних ефектів на кривій «доза-ефект».

в) Чинник надійної безпеки- це відношення мінімальної токсичної дози до максимальної ефективної (ФНБ=TD1/ED99), показує, скільки разів може бути перевищена терапевтична доза ліків без ризику розвитку інтоксикації (небажаних ефектів).

г) Терапевтичний коридор– це діапазон ефективних концентрацій лікарської речовини в крові, які необхідно створити та підтримувати в організмі, щоб забезпечити досягнення бажаної терапевтичної дії.

42.46. Взаємодія антибіотиків. Несумісність ЛЗ (т.к. питання взаємопов'язані, обирайте за обставинами)

Взаємодія ЛЗ– це зміна виразності та характеру ефектів при одночасному або попередньому застосуванні кількох ліків.

Причини небажаних взаємодій:

1) поліпрагмазія - 6 і більше ЛЗ дають побічних ефектів у 7 разів більше, ніж якщо ЛЗ менше 6.

2) помилки лікарів

3) порушення режиму дозування

Обґрунтування комбінованої терапії:

1. Монотерапія недостатньо ефективна.

2. Відсутність при більшості хвороб етіотропної терапії необхідність лікарського впливу на різні ланки патогенезу

3. Поліморбідність – чим старша людина, тим більше у неї захворювань, що протікають одночасно

4. Необхідність корекції небажаних ефектів ЛЗ

5. Зниження кількості прийомів та введення ЛЗ (зручність для пацієнта, економія праці медпрацівників)

Види взаємодії:

I. Фармацевтична взаємодія –Вид взаємодії, пов'язаний із фізико-хімічною реакцією між ЛЗ у процесі виготовлення лікарського препарату, ще до введення цих засобів в організм людини

А) типові помилки, що призводять до фармацевтичної несумісності: виписування складних рецептів, неправильне зберігання, не враховується можливість адсорбції ЛЗ на поверхні пластмаси (органічні нітрати)

Б) проблеми при інфузійній терапії: змішування розчинних солей, похідних нерозчинних слабких кислот або основ призводить до їхньої преципітації; у рідких лікарських формах гідролізуються серцеві глікозиди та алкалоїди, руйнуються АБ; рН середовища (у лужному середовищі випадають в осад алкалоїди)

В) рекомендації: 1) Всі суміші краще готувати ex tempore 2) Найбільш надійний розчин з одним ЛЗ 3) Всі розчини перед вживанням необхідно перевірити на наявність суспензій 4) Взаємодія може відбуватися без видимих ​​змін розчинів 5) Не можна додавати ЛЗ в кров та розчини АК 6) За відсутності спеціальних вказівок препарати слід розчиняти в 5% р-рі глюкози (рН 3,5-6,5), ізотонічному розчині NaCl (рН 4,5-7,0).

Розчин глюкози, стабілізований HCl, несумісний з адреналіном, бензилпеніциліном, апоморфіном, канаміцином, вітаміном С, олеандоміцином, серцевими глікозидами. Серцеві глікозиди несумісні з атропіном, папаверіном, платифіліном. АБ несумісні з гепарином, гідрокортизоном. Вітаміни групи В несумісні між собою, з вітамінами PP, С. Вітамін РР та С також між собою несумісні.

Не можна змішувати з жодними іншими препаратами: фенотіазид, хлорпромазин, барбітурати, препарати вітаміну С, амфотерицин В, фуросемід, сульфадіазин, амінофілін, адреноміметики.

II. Фармакологічний– взаємодія ліків, що проявляється лише в організмі людини після їх спільного застосування

А) фармакокінетична

1) на етапі всмоктування.

При введенніPer Osвзаємодію детермінують:

1. кислотність середовища

2. пряма взаємодія в ШКТ

Тетрацикліни взаємодіють із кальцієм, алюмінієм, залізом, магнієм з утворенням хелатних комплексів. Холестирамін порушує всмоктування похідних кислот, препаратів кальцію, варварину, дигоксину, дигітоксину, жиророзчинних вітамінів, триметоприму, кліндаміцину, цефалексину, тетрацикліну. Препарати заліза краще всмоктуються із вітаміном С. Препарати заліза з карбонатами, тетрациклінами погано всмоктуються.

3. моторика ШКТ

Уповільнюють перистальтику: деякі антидепресанти, протигістамінні ЛЗ, фенотіазинові антипсихотичні, наркотичні ЛЗ, підвищують абсорбцію дигоксину, кортикостероїдів, антикоагулянтів, знижують всмоктування леводопи. Підсилюють перистальтику та збільшують евакуацію із ШКТ: метоклопрамід, проносні. Знижують всмоктування ЛЗ: фенобарбітал – гризеофульвіну, аспірин – індометацину та диклофенаку, ПАСК – рифампіцину.

Способи контролю всмоктування при парентеральному введенні:місцеві анестетики + адреналін + фенілефрин – знижується всмоктування місцевих анестетиків

4. кишкова флора

5. зміна механізму всмоктування

2) при розподілі та депонуванні:

1. пряма взаємодія в плазмі крові: гентаміцин + ампіцилін або карбеніцилін – знижують активність гентаміцину

2. конкурентне витіснення із зв'язку з альбумінами у плазмі крові: індометацин, дигітоксин, варфарин пов'язані з білками крові на 90-98%, отже, підвищення вільної фракції ЛЗ вдвічі – різке зростання токсичних ефектів; НПЗЗ витісняють: варфарин, фенітоїн, метотрексат.

Детермінати, що визначають клінічне значення такої взаємодії:

ü величина Vd (велика – немає проблем, мала – можливі)

ü вплив однієї ЛЗ речовини на активність механізмів транспорту через механізми інших ЛЗ: дозозалежно підвищується транспорт ЛЗ – інсулін, АКТГ, ангіотензин, кінін та ін; інсулін підвищує концентрацію ізоніазиду лише у легенях, а концентрацію хлопромазину – лише у ГМК.

3. витіснення із зв'язку з білками тканини: хінідин витісняє дигоксин + знижує екскрецію нирками, тому підвищується ризик токсичності дигоксину

3) у процесі метаболізму

ЛЗ можуть підвищувати або знижувати активність цитохрому Р450 та його ферментів (етанол підвищує активність певних ізоферментів цитохрому)

Інгібітори ферментів, що часто вступають у взаємодію:

1. АБ: ципрофлоксацин, еритроміцин, ізоніазид, метронідазол

2. Серцево-судинні препарати: аміодарон, дилтіазем, хінідин, верапаміл

3. Антидепресанти: флуоксетин, сертрален

4. Антисекреторні препарати: циметидин, омепразол

5. Антиревматичні препарати: алопуринол

6. Фунгіциди: флуконазол, інтраканазол, кетоконазол, міконазол

7. Противірусні: індинавір, ретонавір, саквінавір

8. Інші: дисульфірам, вальпроат натрію

Препарати, що дають токсичні ефекти при інгібуванні МАО: адреноміметики, симпатоміметики, антипаркінсонічні, наркотичні аналгетики, фенотіазини, седативні, антигіпертензивні діуретики, гіпоглікемічні ЛЗ

4) У процесі виведення- Більше 90% ЛЗ екскретуються із сечею.

Вплив на рН сечі та на ступінь іонізації ЛЗ, на їх ліпофільність та їх реабсорбцію

1. взаємодія під час пасивної дифузії: частина ЛЗ екскретується у постійному вигляді, частина ЛЗ іонізується при рН сечі 4,6-8,2. Олужнення сечі клінічно важливе: отруєння ацетилсаліциловою кислотою або фенобарбіталом, при прийомі сульфаніламідів (зниження ризику кристалурії), прийомі хінідину. Підвищення кислотності сечі: підвищується екскреція амфетаміну (має практичне значення для виявлення цього ЛЗ у спортсменів)

2. взаємодія в період активного транспорту: пробенезид + пеніцилін підвищує тривалість руху пеніциліну, пробенецид + саліцилати – усунення урикозуричної дії пробенециду, пеніцилін + СА – зниження екскреції пеніциліну

Вплив складу сечі на екскрецію ЛВ:

Збільшення цукру в сечі – збільшення екскреції: вітаміну С, хлорамфеніколу, морфіну, ізоніазиду, глутатіону та їх метаболітів.

Б) фармакодинамічний -це взаємодія ЛЗ, пов'язане зі зміною фармакодинаміки одного з них під впливом іншого (під впливом тиреоїдних гормонів посилюється синтез b-адренорецепторів у міокарді та посилюється вплив адреналіну на міокард).

Приклади клінічно значимих небажаних синергічних взаємодій:

НПЗЗ + варварин – збільшення ризику кровотечі

Алкоголь + бензодіазепіни – потенціювання седативного ефекту

Інгібітори АПФ + К+-зберігаючі діуретики – збільшення ризику гіперкаліємії

Верапаміл + b-Адреноблокатори – брадикардія та асистолія

Алкоголь є сильним індуктором мікросомальних ферментів, що призводить до розвитку толерантності до ЛЗ (особливо до наркозних та снодійних засобів), збільшує ризик розвитку лікарської залежності.

43. Взаємодія лікарських засобів. Антагонізм, синергізм, їхні види. Характер зміни ефекту ліків (активності, ефективності), залежно від типу антагонізму.

При взаємодії ЛЗ можливий розвиток наступних станів: а) посилення ефектів комбінації ЛЗ б) ослаблення ефектів комбінації ЛЗ в) лікарська несумісність

Посилення ефектів комбінації ЛЗ реалізується у трьох варіантах:

1) Підсумовування ефектів або адитивна взаємодія- вид лікарської взаємодії при якому ефект комбінації дорівнює простій сумі ефектів кожного з ЛЗ окремо. Т. е. 1+1=2 . Характерний для ЛЗ з однієї фармакологічної групи, які мають загальну мету впливу (кислотонейтралізуюча активність комбінації гідроксиду алюмінію і магнію дорівнює сумі їх кислотонейтралізуючих здібностей окремо)

2) синергізм – вид взаємодії, у якому ефект комбінації перевищує суму ефектів кожного з речовин взятих окремо. Т. е. 1+1=3 . Синергізм може стосуватися як бажаних (терапевтичних), і небажаних ефектів ліків. Поєднане введення тіазидного діуретика дихлотіазиду та інгібітора АПФ еналаприлу призводить до посилення гіпотензивної дії кожного із засобів, що застосовується при лікуванні артеріальної гіпертензії. Однак одночасне призначення аміноглікозидних антибіотиків (гентаміцину) та петльового діуретика фуросеміду викликає різке зростання ризику ототоксичної дії та розвитку глухоти.

3) потенціювання - вид лікарської взаємодії, при якому одна з ЛЗ, яка сама по собі не має даного ефекту, може призводити до різкого посилення дії іншого лікарського засобу. Т. е. 1+0=3 (клавуланова кислота не має протимікробної дії, але здатна посилювати ефект b-лактамного антибіотика амоксициліну за рахунок того, що вона блокує b-лактамазу; адреналін не має місцевоанестезуючої дії, але при додаванні до розчину ультракаїну він різко подовжує його анестезуючий ефект за рахунок анестетика із місця ін'єкції).

Послаблення ефектівЛЗ при їх спільному застосуванні називають антагонізмом:

1) Хімічний антагонізм чи антидотизм– хімічна взаємодія речовин між собою з утворенням неактивних продуктів (хімічний антагоніст іонів заліза дефероксамін, який пов'язує їх у неактивні комплекси; протаміну сульфат, молекула якого має надлишковий позитивний заряд – хімічний антагоніст гепарину, молекула якого має надмірний негативний заряд). Хімічний антагонізм лежить в основі дії антидотів (протиотрут).

2) Фармакологічний (прямий) антагонізм- антагонізм, викликаний різноспрямованою дією 2 лікарських речовин на одні й ті ж рецептори в тканинах. Фармакологічний антагонізм може бути конкурентним (оборотним) та неконкурентним (незворотнім):

А) конкурентний антагонізм: конкурентний антагоніст оборотно зв'язується з активним центром рецептора, тобто екранує його від дії агоніста. Оскільки ступінь зв'язування речовини з рецептором пропорційна концентрації цієї речовини, то дію конкурентного антагоніста можна подолати, якщо збільшити концентрацію агоніста. Він буде витісняти антагоніст з активного центру рецептора і викличе реакцію у відповідь тканини в повному обсязі. Т. о. Конкурентний антагоніст не змінює максимальний ефект агоніста, але для взаємодії агоніста з рецептором потрібна його більш висока концентрація. Конкурентний антагоніст Зсуває криву «доза-ефект» для агоніста вправо щодо вихідних значень та збільшує ЕС50 для агоніста, не впливаючи на величину Е Max.

У медичній практиці часто використовують конкурентний антагонізм. Оскільки ефект конкурентного антагоніста може бути подолано, якщо його концентрація впаде нижче за рівень агоніста, при лікуванні конкурентними антагоністами необхідно постійно підтримувати його рівень досить високим. Іншими словами, клінічний ефект конкурентного антагоніста залежатиме від періоду його напівелімінації та концентрації повного агоніста.

Б) неконкурентний антагонізм: неконкурентний антагоніст зв'язується практично незворотно з активним центром рецептора або взаємодіє взагалі з його алостеричним центром. Тому, хоч би як підвищувалася концентрація агоніста – він неспроможна витіснити антагоніст у зв'язку з рецептором. Оскільки частина рецепторів, яка пов'язана з неконкурентним антагоністом, вже не здатна активуватися. , значення ЕMaxзнижується, спорідненість рецептора до агоніста не змінюється, тому значення ЕС50 залишається тим самим. На кривій залежності «доза-ефект» дія неконкурентного антагоніста проявляється у вигляді стиснення кривої щодо вертикальної осі без її зміщення праворуч.

Схема 9. Види антагонізму.

А - конкурентний антагоніст зміщує криву "доза-ефект" вправо, тобто знижує чутливість тканини до агоністу, не змінюючи його ефект. В - неконкурентний антагоніст знижує величину відповіді тканини (ефект), але не впливає на її чутливість до агоніста. С – варіант застосування парціального агоніста і натомість повного агоніста. У міру підвищення концентрації парціальний агоніст витісняє повний рецепторів і в результаті відповідь тканини знижується від максимальної відповіді на повний агоніст, до максимальної відповіді на агоніст парціальний.

Неконкурентні антагоністи застосовують у медичній практиці рідше. З одного боку вони мають безперечну перевагу, тому що їхня дія не може бути подолана після зв'язування з рецептором, а значить не залежить ні від періоду напівелімінації антагоніста, ні від рівня агоніста в організмі. Ефект неконкурентного антагоніста визначатиметься лише швидкістю синтезу нових рецепторів. Але з іншого боку, якщо відбувається передозування цих ліків, усунути його ефект буде надзвичайно складно.

Конкурентним антагоністом щодо АТ1-рецепторів ангіотензину є лозартан, він порушує взаємодію ангіотензину II з рецепторами та сприяє зниженню артеріального тиску. Дію лозартану можна подолати, якщо запровадити високу дозу ангіотензину II. Неконкурентним антагоністом щодо цих АТ1-рецепторів є валсартан. Його дію не можна подолати навіть за введення високих доз ангіотензину II.

Цікавою є взаємодія, яка має місце між повним та парціальним агоністами рецепторів. Якщо концентрація повного агоніста перевищує рівень парціального, то у тканині спостерігається максимальна відповідь. Якщо рівень парціального агоніста починає підвищуватися, він витісняє повний агоніст із зв'язку з рецептором і відповідь тканини починає зменшуватися від максимального для повного агоніста до максимального для парціального агоніста (тобто такого рівня, при якому він займе всі рецептори).

3) Фізіологічний (непрямий) антагонізм– антагонізм, пов'язаний із впливом 2 лікарських речовин на різні рецептори (мішені) у тканинах, що призводить до взаємного послаблення їхнього ефекту. Наприклад, фізіологічний антагонізм спостерігається між інсуліном та адреналіном. Інсулін активує інсулінові рецептори, внаслідок чого збільшується транспорт глюкози в клітину і рівень глікемії знижується. Адреналін активує b2-адренорецептори печінки, скелетних м'язів та стимулює розпад глікогену, що в результаті призводить до підвищення рівня глюкози. Даний вид антагонізму часто використовується для надання невідкладної допомоги пацієнтам з передозуванням інсуліну, що призвело до гіпоглікемічної коми.

44. Побічні та токсичні ефекти лікарських речовин. Тератогенна, ембріотоксична, мутагенна дія ліків.

Побічні ефекти– ті ефекти, які виникають при застосуванні речовин у терапевтичних дозах та складають спектр їх фармакологічної дії (анальгетик морфін у терапевтичних дозах викликає ейфорію), можуть бути первинними та вторинними:

А) первинні побічні ефекти - як прямий наслідок впливу даного препарату на певний субстрат (гіпосалівація при застосуванні атропіну для усунення брадіаритмії)

Б) вторинні побічні ефекти – несприятливі впливи, що побічно виникають (АБ, пригнічуючи нормальну мікрофлору, можуть призвести до суперінфекції)

Токсичні ефекти- небажані ефекти, що виявляються у даного ЛЗ при виході з терапевтичного діапазону (передозування ЛЗ)

Вибірковість дії ЛЗ залежить від його дози. Чим вища доза препарату, тим менш вибірковим він стає.

Тератогенна дія- здатність ЛЗ при призначенні його вагітній жінці викликати анатомічні аномалії розвитку плода (талідомід: фокомелія, протиобластомні ЛЗ: множинні дефекти)

Ембріотоксична дія- Несприятливий вплив, не пов'язаний з порушенням органогенезу у перші три місяці вагітності. На пізніших термінах проявляється Фетотоксична дія.

Мутагенна дія ЛЗ- Ушкодження зародкової клітини та її генетичного апарату ЛЗ, що проявляється зміною генотипу потомства (адреналін, цитостатики).

Канцерогенна дія ЛЗ- Здатність деяких ЛЗ індукувати канцерогенез.

45. Медичні та соціальні аспекти боротьби з лікарською залежністю, наркоманіями та алкоголізмом. Поняття про токсикоманію.

« Те, що людство загалом колись обходитиметься без штучного раю, малоймовірне. Більшість чоловіків і жінок ведуть таке тяжке життя, яке в кращому разі таке монотонне, убога і обмежене, що бажання «піти» від нього, відключитися хоча б на кілька миттєвостей, є і завжди було одним з основнихБажала Ний душі» (Huxley, робота «The Doors of Perception»)

1) Лікарська залежність- стан психіки та/або фізичний стан, який є наслідком впливу на організм ЛЗ та характеризується специфічними поведінковими реакціями, важко подолати прагнення повторно приймати ЛЗ, щоб досягти особливого психічного ефекту або уникнути дискомфорту за відсутності ЛЗ в організмі. Лікарська залежність характеризується:

а) Психологічною залежністю- Розвитком емоційного дистресу при припиненні прийому ЛЗ. Людина відчуває себе спустошеною, занурюється в депресію, відчуває почуття страху, тривоги, її поведінка стає агресивною. Всі ці психопатологічні симптоми виникають на тлі думок про необхідність ввести собі ЛЗ, що спричинило залежність. Прагнення прийому ЛЗ може коливатися від простого бажання до пристрасної спраги прийому ЛЗ, яка поглинає решту потреб і перетворюється на сенс життя. Вважають, що психологічна залежність розвивається тоді, коли в людини з'являється свідомість того, що оптимального самопочуття вона може досягти виключно завдяки введенню ЛЗ. Основа психологічної залежності - віра людини в дію ліків (у літературі описані випадки розвитку психологічної залежності до плацебо).

Б) Фізичною залежністю- Порушенням нормального фізіологічного стану організму, яке вимагає постійної присутності в ньому ЛЗ для підтримки стану фізіологічної рівноваги. Припинення прийому ліків викликає розвиток специфічного симптомокомплексу – абстинентного синдрому – комплексу психічних та нейровегетативних розладів у вигляді порушення функції у бік, протилежну тій, яка характерна для дії (морфін усуває біль, пригнічує дихальний центр, звужує зіниці, викликає запор; при абстиненції; болісний біль, часте шумне дихання, зіниці розширені і розвивається наполеглива діарея)

в) Толерантністю. Толерантність до засобів, що викликає лікарську залежність, часто носить перехресний характер, тобто виникає не тільки до даної хімічної сполуки, але і до всіх структурно подібних сполук. Наприклад, у пацієнтів з лікарською залежністю до морфіну толерантність виникає не тільки до нього, але й до інших опіоїдних анальгетиків.

Для розвитку лікарської залежності наявність усіх 3 критеріїв не є необхідною умовою, у таблиці 3 представлені основні види лікарської залежності та складові її компоненти.

Опіоїди, барбітурати, алкоголь викликають сильні фізичну, психологічну залежність та толерантність. Анксіолітики (діазепам, альпразол) переважно викликають психологічну залежність.

2) Наркоманія (наркотична залежність)- це вкрай важка форма лікарської залежності, компульсивне застосування ЛЗ, що характеризується все більшим, непереборним потягом до введення цих ліків, все збільшуючи його дози. Компульсивність потягу означає, що потреба у введенні ліків домінує у пацієнта з усіх інших (навіть вітальних) потреб. З позицій даного визначення потяг до морфіну – наркоманія, тоді як потяг до нікотину – лікарська залежність.

3) Пристрасть до ліків- характеризує менш інтенсивний потяг до прийому ліків, коли відмова від ліків викликає лише відчуття легкого дискомфорту, без розвитку фізичної залежності або розгорнутої картини психологічної залежності. Т. о. пристрасть охоплює ту частину лікарської залежності, яка підпадає під визначення наркоманії. Наприклад, згадана вище лікарська залежність до нікотину – форма пристрасті.

4) Зловживання лікарськими засобами– самовільне застосування лікарських засобів у таких дозах та такими способами, які відрізняються від прийнятих медичних чи соціальних стандартів у даній культурі та на даний час. Т. о. зловживання ЛЗ охоплює лише соціальні аспекти застосування ліків. Прикладом зловживання є використання анаболічних стероїдів у спорті або для покращення статури молодими чоловіками.

5) Алкоголізм- хронічне зловживання алкоголю (етилового спирту), що призводить з тимчасових до ураження ряду органів (печінки, ШКТ, ЦНС, серцево-судинної системи, імунної системи) і супроводжується психіко-фізичною залежністю.

6) Токсикоманія– хронічне зловживання різними ЛЗ (в т. ч. наркотиками, алкоголем, галюциногенами), що виявляється різноманітними психічними та соматичними розладами, порушенням поведінки, соціальною деградацією.

Лікування лікарської залежностіважке та невдячне завдання. Досі не створено ефективної методики, яка б забезпечувала успіх лікування більш ніж у 30-40% пацієнтів. Досягнення скільки-небудь помітних результатів можливе лише за повної кооперації зусиль пацієнта, лікаря й соціального оточення, у якому перебуває хворий (принцип добровільності та індивідуальності). В основі сучасних методик лежать такі принципи:

ü психотерапевтичні та трудотерапевтичні методи;

ü групове лікування та реабілітація (товариства анонімних алкоголіків, наркоманів)

ü поступове або різке відміна препарату на тлі детоксикаційної терапії

ü проведення замісної терапії (заміна наркотичного засобу повільно і тривалими аналогами з їх подальшим скасуванням; наприклад, т. зв. програма метадонової замісної терапії у героїнових наркоманів)

ü лікування специфічними антагоністами (налоксоном та налтрексоном) або сенсибілізуючими засобами (тетурамом)

ü нейрохірургічний методи кріодеструкції поясної звивини та гіпокампу

47. Види фармакотерапії. Деонтологічні проблеми фармакотерапії

Фармакотерапія (ФТ) - сукупність методів лікування, заснованих на застосуванні ЛЗ. Основні види ФТ:

1. етіотропна ФТ - корекція та усунення причини захворювання (АБ при інфекційних захворюваннях)

2. патогенетична ФТ – вплив механізм розвитку хвороби (інгібітори АПФ при АГ)

3. симптоматична ФТ – усунення симптомів захворювання за неможливості впливу з його причину чи патогенез (НПЗЗ при грипі)

4. замісна ФТ - застосування ЛЗ при недостатності природних БАВ (інсулін при ЦД)

5. профілактична ФТ (вакцини, сироватки, ацетилсаліцилова кислота при ІХС)

Ставлення суспільства до ЛЗ на етапі: 1) бажання отримати вигоди без ризику 2) надія на диво, надочікування 3) нерозуміння ризику використання ЛЗ 4) обурення та «праведне обурення», поспішні оцінки ЛЗ 5) бажання отримання нових ЛЗ

Ставлення лікаря до ЛЗ: терапевтичний оптимізм (надія на ЛЗ, як потужний компонент терапії), терапевтичний нігілізм (заперечення нових ЛЗ, прихильність до певних ЛЗ, недовіра новим ЛЗ)

Комплієнтність (прихильність) хворого на лікування: 1) розуміння інструкцій лікаря та цілей лікування 2) прагнення точно дотримуватися приписів лікаря.

Нині у світі близько 100.000 ЛЗ, понад 4.000 зареєстровано у РБ, їх життєво важливих близько 300 препаратів. Вивчення фармакології допомагає не потонути у морі препаратів.

48. Основні принципи лікування та профілактика отруєнь лікарськими речовинами. Антидотна терапія.

Класифікація отруйних речовин (ОВ):

1. За належністю до певних класів хімічних сполук: барбітурати, бензодіазепіни, ціаніди.

2. За походженням: небіологічної природи (кислоти, луги, солі важких металів), токсичні продукти життєдіяльності деяких МБ (ботулотоксин), рослинного походження (алкоїди, глікозиди), тваринного походження (отрути змій, бджіл)

3. За ступенем токсичності: а) надзвичайно токсичні (DL50< 1 мг/кг) б) высоко токсические (1-50) в) сильно токсические (50-500) г) умеренно токсические (500-5000) д) мало токсические (5000-15000) е) практически нетоксические (> 15.000)

4. За токсикологічною дією: а) нервово-паралітичного (бронхоспазм, ядуха) б) шкірно-резорбтивні в) загальнотоксичні (гіпоксичні судоми, кома, паралічі) г) задушливі д) сльозогінні і дратівливі

5. Залежно від сфери переважного використання: промислові отрути, отрутохімікати, побутові отрути, бойові отруйні речовини, лікарські речовини.

6. Залежно від токсичності ЛЗ: список А – ЛЗ, призначення, застосування, дозування та зберігання яких у зв'язку з високою токсичністю повинні проводитись з високою обережністю. До цього списку відносяться ЛЗ, що викликають наркоманію; список В - ЛЗ, призначення, застосування, дозування та зберігання яких повинні проводитися з обережністю у зв'язку з можливими ускладненнями при їх застосуванні без медичного контролю.

Виборча токсична дія ЛЗ.

А) кардіотоксичний: серцеві глікозиди, препарати калію, антидепресанти

Б) нейротоксичні: психофармакологічні засоби, оксихіноліни, аміноглікозиди

В) гепатотоксичні: тетрацикліни, левоміцетин, еритроміцин, парацетамол

Г) нефротоксичний: ванкоміцин, аміноглікозиди, сульфаніламіди

Д) гастроентеротоксичний: стероїдні протизапальні засоби, НПЗЗ, резерпін

Е) гематотоксичний: цитостатики, левоміцетин, сульфаніламіди, нітрати, нітрити

Ж) пневмотоксичні

Токсикокінетика – вивчає всмоктування, розподіл, метаболізм та виведення ЛЗ, прийнятих у токсичних дозах.

Надходження отруйних речовин в організм можливе: а) ентерально; б) парентерально. Швидкість та повнота всмоктування відображає швидкість розвитку токсичного ефекту та його вираженість.

Розподіл в організмі: Vd=D/Cmax – дійсний обсяг, в якому розподіляється в організмі отруйна речовина. Vd > 5-10 л/кг – ОВ важко припустимо його видалення (антидепресанти, фенотіазини). Vd< 1 л/кг – ОВ легче удалить из организма (теофиллин, салицилаты, фенобарбитал).

Передозування– зміна фармакокінетичних процесів: розчинності, зв'язку з білками, метаболізму ® значне підвищення вільної фракції ЛЗ ® токсичний ефект.

Кінетика першого порядку зі збільшенням концентрації ЛЗ перетворюється на кінетику нульового порядку.

Токсигенна стадія – дезінтоксикаційна терапія, соматогенна стадія – симптоматична терапія.

Токсикодинаміка . Основні механізми токсичної дії:

А) медіаторний: прямий (на кшталт конкурентної блокади – ФОС, психоміметики) та непрямий (активатори або інгібітори ферментів)

Б) взаємодія з біомолекулами та внутрішньоклітинними структурами (гемолітичні речовини)

В) метаболізм за типом летального синтезу (етиловий спирт, тіофос)

Г) ферментний (отрути змій та ін.)

Види дії: місцева, рефлекторна, резорбтивна.

Класифікація отруєнь:

1. Етіопатогенетична:

а) випадкове (самолікування, помилковий прийом)

б) навмисне (з метою самогубства, вбивства, розвитку у постраждалого безпорадного стану)

2. Клінічна:

а) залежно від швидкості розвитку отруєння: гостре (надходження одноразово або з коротким інтервалом часу токсичної дози речовини), підгостре (уповільнений розвиток клінічної картини після одноразового прийому), хронічне

б) залежно від прояву основного синдрому: ураження ССС, ураження ДС та ін.

в) залежно від тяжкості стану хворого: легкої, середньої, тяжкої, вкрай тяжкої

3. Нозологічна: враховує назву ЛЗ, назву групи речовин

Загальний механізм смерті при отруєнні:

А) поразка ССС:

1) зниження АТ, гіповолемія периферичних судин, колапс, бради або тахікардія (трициклічні антидепресанти, бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів)

2) аритмії (шлуночкова тахікардія, фібриляція – трициклічні антидепресанти, теофілін, амфетамін)

Б) ураження ЦНС: ступор, кома ® пригнічення дихання (наркотики, барбітурати, алкоголь, гіпно-седативні ЛЗ)

В) судоми, м'язова гіперреактивність та ригідність ® гіпертермія, міоглобінурія, ниркова недостатність, гіперкаліємія

Токсикологічна тріада:

1) тривалість застосування, доза та речовина ® анамнез.

2) оцінка стану свідомості за симптомами: дихання, артеріальний тиск, температура тіла

3) лабораторні дані

Основні принципи лікування:

I. Перша невідкладна допомога: штучне дихання, масаж серця, протишокова терапія, контроль за водно-електролітним балансом

II. Затримка всмоктування і видалення з організму ОВ, що не всмоктався:

Мета: припинити контакт із ВВ

1. Парентеральний шлях:

а) через легені:

1) припинити інгаляцію

2) дратівливі речовини (нашатирний спирт, формальдегід) ® закріпити активні рухи, зігріти, дати кисень і піногасники (у нашатирного спирту оцет піногасник, а у формальдегіду – розведений розчин нашатирного спирту)

б) через шкіру: змити великою кількістю теплої води з милом або миючим засобом, специфічні протиотрути, нейтралізація та припинення впливу ВВ на шкіру (ФОС: обмивають водою, видаляють за допомогою 10-15% нашатирного спирту або 5-6% розчину гідрокарбонату натрію з фенолкрезол: рослинна олія або етиленгліколь, але не можна вазелінова олія, KMNO4: 0,5-1% розчин аскорбінової кислоти або рівні об'єми 3% перекису водню і 3% розчину оцтової кислоти, CCl4, скипидар, бензин: тепла мильна вода )

в) при ін'єкції в кінцівку: джгут вище за місце ін'єкції

г) при влученні у вічі: промивання теплим фізрозчином або молоком протягом 10-20 хвилин, закапати місцевий анестетик; при попаданні кислот та лугів не можна нейтралізувати. Обов'язковою є консультація офтальмолога.

2. Ентеральний шлях: звільнити шлунок від ОВ, прискорити пасаж

а) видалення ВВ:

1) попередньо прийом води. Не можна приймати молоко (виняток – їдкі отруйні речовини) та етанол (виняток –метанол).

2) блювання – показано переважно при отруєнні великими таблетками або капсулами, які не можуть пройти через зонд. Можна спровокувати рефлекторно або блювотними засобами (NaCl: 1 столова ложка на 1 склянку води; сироп іпекакуани: дорослим 2 столові ложки, дітям 2 чайні ложки; гірчиця: 1-2 чайні ложки на склянку води; апоморфін: 5-10 мг/ , Окрім дітей до 5 років). Не можна викликати блювання після прийому: органічних розчинників – небезпека інгаляцій, миючих засобів – піноутворення, судомних ОВ – небезпека аспірації, їдких речовин – пошкодження стравоходу)

3) зондове промивання шлунка – є екстреним та обов'язковим заходом. Шлунок промивають, якщо з отруєння пройшло трохи більше 4-6 годин, іноді до 10 годин; при отруєнні ацетилсаліциловою кислотою через 24 години. Попередньо інтубують пацієнта трубкою з роздувною манжетою: у коматозному стані за відсутності кашльового та ларингеального рефлексу. Шлунок промивають водою або фізрозчином 30 ° С, час процедури 4 години і більше. Наприкінці промивання – активоване вугілля та сульфат натрію.

б) зниження всмоктування із ШКТ: активоване вугілля внутрішньо після випорожнення шлунка + сульфат натрію або магнію. Особливості заходів щодо зниження всмоктування:

1) органічні розчинники: не можна викликати блювання, промивання шлунка після інтубації, активоване вугілля + вазелінове масло

2) миючі засоби: не можна викликати блювання та промивати шлунок, необхідно давати багато води + піногасники (симетикон)

3) кислоти та луги: не можна викликати блювоту, промивання шлунка через зонд, змащений олією після введення наркотичного анальгетика – єдине показання для дачі молока. При отруєнні кислотами – антациди, при отруєнні лугу – лимонна чи оцтова кислоти.

III. Видалення з організму ОВ, що всмоктався

а) форсований діурез (умови: достатній нирковий кровотік та клубочкова фільтрація; за 24 години влити-вилити 20-25 літрів)

б) перитонеальний гемодіаліз

в) гемосорбція

г) обмінне переливання крові

д) форсована гіпервентиляція

IV. Симптоматична терапія функціональних порушень.

Антидоти: 1) токсикотропні – зв'язувальні, нейтралізуючі та попереджувальні всмоктування ОВ: що діють за принципом активованого вугілля, що діють за хімічним принципом (унітіол, пеніциламін, пентацин)

2) токсикокінетичні – прискорюють біотрансформацію ОВ (тримедоксиму бромід, натрію тіосульфат, етанол, АТ)

3) фармакологічні – атропін, налоксон

4) імунологічні протиотрути

Унітіол, сукцимер – пов'язує важкі метали, металоїди, серцеві глікозиди. Есмолол пов'язує теофілін, кофеїн. Кальція тринатрію пентотат – утворює комплекси з двома та тривалентними металами.

49. Рецепт та його структура. Загальні правила виписування рецептів. Державна регламентація правил виписування та відпустки ліків.

Рецепт– це письмове звернення лікаря до фармацевта з вимогою відпустити ліки у певній формі та дозуванні із зазначенням способу його застосування.

У рецепті розрізняють такі частини:

1. Inscriptio - назва, напис. Тут пишеться дата видачі рецепту, прізвище, ініціали та вік хворого, прізвище та ініціали лікаря.

2. Invocatio – звернення до фармацевту. Виражається словом "Recipe" (візьми) або скороченим позначенням (Rp.)

3. Designatio materiarum – позначення чи найменування лікарських засобів із зазначенням їх доз. У складному рецепті перерахування лікарських речовин робиться у певній послідовності. Першим указується основна лікарська речовина (basis). Потім пишуть допоміжні речовини (adjuvans). Після цього вказують інградіенти, що виправляють смак, запах, колір ліків (corrigens). Останніми пишуться речовини, що надають лікам певної лікарської форми (constituens).

4. Subscriptio - припис (вказівка) фармацевту. Тут вказується лікарська форма, фармацевтичні операції, необхідні для її виготовлення, кількість доз ліків, що відпускаються.

5. Signatura – вказівка ​​хворому у тому, як користуватися ліками.

6. Subscriptio medici – підпис лікаря, який виписав рецепт, його особистий друк.

Звернення лікаря до фармацевту, назва ліків, що входять до складу рецепту, назва лікарської форми та характер фармацевтичних операцій пишуться латинською мовою. Назва ліків, ботанічні назви рослин пишуться з великої літери. Припис хворому пишеться російською чи національною мовами.

Загальні правила виписування рецепту:

1. Рецепт пишеться на спеціальній формі залежно від виписаного ЛЗ чітким почерком, чорнилом або кульковою ручкою без виправлень.

2. У рецепті вказується число, місяць, рік, прізвище, ім'я, по батькові та вік хворого, прізвище, ім'я та по батькові лікаря. Потім йде текст рецепту, де перераховуються назви речовин, що входять до рецепту, в родовому відмінку із зазначенням їх кількості

3. Одиниця маси в рецептах – грам чи ОД.

4. Якщо перевищують максимальну дозу отруйних та сильнодіючих речовин, її підтверджують прописом

5. Рецепт підтверджується підписом та особистою печаткою лікаря

У РБ діє Державна регламентація правил виписування та відпустки ліків.

50. Правила виписування отруйних, наркотичних та сильнодіючих засобів.

До списку А віднесені ЛЗ, призначення, застосування, дозування та зберігання яких у зв'язку з високою токсичністю повинні проводитись з високою обережністю. До цього ж списку належать ЛЗ, які викликають наркоманію.

До списку В віднесено ЛЗ, призначення, застосування, дозування та зберігання яких повинні проводитися з обережністю у зв'язку з можливими ускладненнями при їх застосуванні без медичного контролю.

Для отруйних та сильнодіючих ЛЗ встановлені максимальні вищі разові та добові дози. Ці дози розраховані на дорослих людей, які досягли 25 років. При перерахуванні доз для людей віком від 60 років враховується вікова чутливість до різних груп ЛЗ. Дози препаратів, що пригнічують ЦНС, а також серцевих глікозидів та діуретиків зменшуються на 50%, дози інших отруйних та сильнодіючих ЛЗ знижуються до 2/3 від дози дорослого. Дози АБ, сульфаніламідів та вітамінів зазвичай однакові для всіх вікових груп, починаючи з 25 років.

1. Наркотичні ЛЗ (список А) виписуються на рецептурному бланку форми 2. Один бланк – ліки. Повинні бути: підпис і друк лікаря, підпис головного лікаря ЛПЗ, кругла друк ЛПЗ.

2. Отруйні ЛЗ (список А), сильнодіючі (список Б) виписуються на рецептурному бланку форми 1. Повинні бути підпис та особистий друк лікаря, друк ЛПЗ.

51. Лікарські засоби, які під контролем. Ліки, заборонені для виписування у рецептах.

Під контролем знаходяться наркотичні, отруйні та сильнодіючі ЛЗ (див. ст. 20)

А) ЛЗ, не зареєстровані в РБ та не дозволені до офіційного застосування

Б) ЛЗ на прохання хворих та їх родичів без огляду хворого та встановлення діагнозу

В) рецепти на наркотичні ЛЗ для ін'єкцій, ефір наркозний, хлоретил, пентамін, фторотан, натрію оксибутират в ампулах, літію оксибутират, сульфат барію для рентгеноскопії.

52. Фармакокінетичні моделі (однокамерна та двокамерна), кількісні закони всмоктування та елімінації ліків.

Однокамерна модель.

Весь організм – єдиний однорідний контейнер. Припущення:

1) встановлюється швидкий динамічний розвиток між вмістом препарату в кров'яному руслі та його концентрацією в екстраваскулярних тканинах

2) ЛЗ швидко та рівномірно розподіляється по всьому об'єму крові

3) Елімінація ЛЗ підпорядковується кінетиці першого порядку: швидкість зменшення вмісту препарату в крові пропорційна його концентрації

Якщо механізми для усунення лікарського засобу (біотрансформація у печінці, ниркова секреція) не насичені при введенні терапевтичної дози, логнормальний графік зміни плазмової концентрації у часі буде лінійний.

Нахиллогнормальної осі – Kel, де Kel – постійна швидкість елімінації та має розмірність час-1. Значення С0 виходить екстраполяцією графіка до перетину з віссю ординат. Плазмова концентрація ЛВ(Ct) у будь-який час t після введення в організм становить:

Ln Ct = Ln C0 - kt. Константа елімінації Kel, Vd та загальний кліренс (CL) пов'язані виразом: CL = k × Vd

Двокамерна модель.

Часто після надходження ЛЗ в організм не вдається швидко досягти рівноваги між вмістом ЛЗ у крові та його концентрацією в екстраваскулярній рідині. Тоді вважають, що в сукупності тканин та біологічних рідин організму можна виділити дві камери, які відрізняються ступенем доступності для проникнення ЛЗ. До центральної камери відноситься кров (часто з інтенсивно перфузуються органами – печінка, нирки), до периферичної – інтерстиціальна рідина внутрішніх органів та тканин.

Результуючий графік показує початкову Фазу розподілу (Час, необхідний ЛЗ для досягнення рівноважного стану між центральною та периферичною камерами та наступну за нею повільну Фазу елімінаціїПерший порядок.

Значення С0 виходить екстраполяцією Фази елімінаціїдо перетину з віссю ординат. С0 використовується для обчислення обсягу розподілу та константи елімінації. Формули для розрахунку Сt і Cl, наведені для однокамерної моделі, також застосовуються протягом фази елімінації для препаратів, які відповідають умовам моделі з двома камерами.

53. Селективність та специфічність дії ліків. Терапевтичні, побічні та токсичні ефекти ліків, їхня природа з позицій концепції рецепторів. Терапевтична стратегія боротьби з побічними та токсичними ефектами ліків.

Специфіка- це коли ЛЗ зв'язується зі строго специфічним типом рецептора.

Селективність- це коли ЛЗ здатне зв'язуватися з одним або декількома типами рецепторів точніше, ніж з іншими.

Краще використовувати термін селективність, тому що малоймовірно, що будь-яка молекула ЛЗ може зв'язатися тільки з одним типом рецепторних молекул, оскільки кількість потенційних рецепторів у кожного пацієнта має астрономічне значення.

Терапевтична дія- основний бажаний фармакологічний ефект, який очікується від даного фармакологічного препарату.

Побічні ефекти– ті ефекти, які виникають при застосуванні речовин у терапевтичних дозах та становлять спектр їхньої фармакологічної дії.

Токсичні ефекти- небажані ефекти, що виявляються у цього ЛЗ при виході з терапевтичного діапазону.

Зв'язки терапевтичного та токсичного ефектів ЛЗ на основі аналізу рецепторно-ефекторних механізмів:

1) терапевтичний і токсичний ефекти, що опосередковуються одним і тим же рецепторно-ефекторним механізмом (празозин діє як альфа-селективний антагоніст на рецептори ГМК судин і виявляє гіпотензивну дію при есенціальній гіпертензії, але при його великій дозі у хворого може виникнути постуральна гіпотензія)

2) терапевтичний і токсичний ефекти, опосередковані ідентичними рецепторами, але різними тканинами або різними ефекторними шляхами (серцеві глікозиди використовують для збільшення скорочувальної здатності міокарда, в той же час вони порушують функцію ШКТ, зору за рахунок блокади Na+/K+-АТФази клітини)

3) терапевтичний та токсичний ефекти, що опосередковується різними типами рецепторів (наприклад, норадреналін має гіпертензивну дію через a1-Ар, але при цьому викликає тахікардію через b1-Ар)

Терапевтична стратегія боротьби з терапевтичними та побічними ефектами ЛЗ:

1. ЛЗ завжди слід вводити у найменшій дозі, яка викликає прийнятний терапевтичний ефект.

2. Зниження дози одного ЛЗ за рахунок призначення іншого ЛЗ зі схожою дією, але через інші рецептори та з іншим профілем токсичності.

3. Селективність дії ЛЗ може бути збільшена шляхом керування концентрацією ЛЗ у районі рецепторів різних відділів організму (місцеве застосування ЛЗ – інгаляційне застосування сальбутамолу при бронхіальній астмі)

Словник медичних термінів

фармакологія (pharmacologia; фармако- + грец. logos вчення, наука)

наука, що вивчає дію лікарських та інших біологічно активних речовин на організм людини та тварин.

Тлумачний словник живої мови, Даль Володимир

фармакологія

ж. грец. частина лікарської науки: про дію та про вживання ліків, зілля. Фармаколог, вчений із цієї частини. Фармакологічні читання. Фармаколіт, викопне: миш'яково-кисле вапно. Фармакопея ж. розпис лікам і зіллям, які аптеки повинні тримати в готовності. Фармація, фармацевтика, наука про розпізнавання, заготівлі та приготування ліків. Фармацевт, аптекар, провізор, аптекарський учень, хто займається фармацією. Фармацевтичні правила.

Тлумачний словник російської. Д.М. Ушаков

фармакологія

фармакології, мн. ні, ж. (Від грец. pharmakon - ліки та logos - вчення). Наука про дію лікарських речовин на організм

Тлумачний словник російської. С.І.Ожегов, Н.Ю.Шведова.

фармакологія

І, ас. Наука про лікарські та інші біологічно активні) речовини та про їх дію на організм людини і тварини. Біохімічна ф Клінічна ф.

дод. фармакологічний, -а, -а.

Новий тлумачно-словотвірний словник російської, Т. Ф. Єфремова.

фармакологія

Наукова дисципліна, що вивчає лікарські речовини та їхню дію на організм.

Навчальний предмет, що містить теоретичні засади цієї наукової дисципліни.

розг. Підручник, що викладає зміст цього навчального предмета.

Енциклопедичний словник, 1998

фармакологія

ФАРМАКОЛОГІЯ (від грец. pharmakon - ліки та... логія) наука, що вивчає дію лікарських речовин на організм людини та тварин. Систематизовані відомості з фармакології містяться ще в давньоєгипетських папірусах, працях Гіппократа, Діоскорида та ін. У 16 ст. Парацельс розвинув уявлення про дозування ліків. Експериментальна фармакологія розвивалася із сер. 19 ст. Напрями сучасної фармакології - вчення про всмоктування, розподіл та біотрансформацію лікарських речовин в організмі; про біохімічні механізми їхньої дії; вивчення лікарських засобів у клінічній практиці (клінічна фамакологія). Важливе завдання вететеринарної фармакології – пошук лікарських засобів для стимуляції росту та продуктивності тварин. Фармакологія тісно пов'язана з фармацевтичною хімією та ін областями науки, що вивчають лікарські речовини: фізіологію, патологічну фізіологію, біохімію і т.д.

Фармакологія

грец. pharmakon √ ліки і...логія), медико-біологічна наука про лікарські речовини та їх дію на організм; у ширшому сенсі – наука про фізіологічно активні речовини взагалі. Перші систематизовані відомості про лікарські речовини містяться в Єгипті. папірусі Еберса (17 ст до н. Е..); близько 300 лікарських рослин згадується у працях Гіппократа, докладні описи їх дано давньогрецькими лікарями Теофрастом (372√287 до н. е.) та Діоскоридом (1 ст н. е.). Твір останнього «Materia medica» («Лікарська речовина») до 19 ст. служило синонімом науки про ліки, названої згодом Ф. Велике значення для розвитку Ф. мали відомості про лікарські рослини, що містяться в творах Галена та Ібн Сини, та праці Парацельса. Початок сучасної експериментальної фармакології покладено Р. Бухгеймом (Дерпт) у середині 19 ст. Її розвитку сприяли О. Шмідеберг, Г. Мейєр, Ст Штрауб, П. Тренделенбург, К. Шмідт (Німеччина), А. Кешні, А. Кларк (Великобританія), Д. Бове (Франція), К. Гейманс (Бельгія) , О. Леві (Австрія) та ін. У Росії у 16√18 ст. відомості про лікарські рослини містилися в різних «травниках» та «зелейниках». У 1778 вийшла перша рос. фармакопея "Pharmacopoea Rossica". У 2-й половині 19 - початку 20 ст. набула розвитку експериментальна Ф. (В. І, Дибковський, А. А. Соколовський, І. П. Павлов, Н. П. Кравков та ін.).

У сучасній Ф. розрізняють кілька напрямків: фармакодинаміку - власне вчення про дію лікарських речовин на організм; фармакокінетику - вчення про всмоктування, розподіл та біотрансформацію їх в організмі; молекулярну Ф. √ вчення про біохімічні механізми дії лікарських речовин. Вивчення лікарських препаратів у клінічній практиці та їх остаточна апробація – предмет клінічної Ф.

У СРСР наукові дослідження з Ф. ведуться в інституті фармакології АМН СРСР та Всесоюзному науково-дослідному хіміко-фармацевтичному інституті ім. С. Орджонікідзе (Москва), Харківському хіміко-фармацевтичному інституті та ін., на кафедрах медичних та фармацевтичних вузів. Викладання Ф. здійснюється в медичних та фармацевтичних інститутах та училищах. Основні наукові центри там: інститути Ф. у Кракові, Празі, Берліні; фармакологічні лабораторії медичного центру у Бетесді (США), в інституті Мілл Хілл (Лондон), у Вищому інституті санітарії (Рим), інституті Макса Планка (Франкфурт-на-Майні), Каролінському інституті (Стокгольм). Викладання Ф. здійснюється на відповідних кафедрах медичних факультетів університетів.

Основні періодичні видання в СРСР та за кордоном: «Фармакологія та токсикологія» (М., з 1938); "Acta pharmacologica et toxicologica" (Cph., З ​​1945); "Archives internationales de pharmacodynamie et detherapie" (P., з 1894); "Arzneimittej - Forschung" (Aulendorf. c 1951); "Biochemical Pharmacology" (Oxf., з 1958): "British Journal of Pharmacology and Chemotherapy" (L., з 1946); "Helvetica physiologica et pharmacologica acta" (Basel, з 1943); "Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics" (Baltimore, з 1909); «Naunyn √ Schmiedeberg▓s Archiv fur experimentelle Pathologie und Pharmacologie» (Lpz., 1925) (1873√1925 √ «Archiv fur experimentelle Pathologie und Pharmakologie»). Фахівці з Ф. в СРСР об'єднані у Всесоюзне наукове товариство фармакологів (з 1960), яке входить до Міжнародної спілки фармакологів, створеної у 1966; Міжнародні конгреси фармакологів проводять кожні 3 роки.

Літ.: Закусов Ст Ст, Фармакологія, 2 видавництва, М., 1966; його ж, Фармакологія в СРСР за 50 років, «Фармакологія та токсикологія», 1967, ╧30; Анічков С. Ст, Біленький М. Л., Підручник фармакології, 3 видавництва, Л., 1969; Альберт Е., Виборча токсичність, М., 1971; Машковський М. Д., Лікарські засоби, 7 видавництво, ч. 1√2, М., 1972; Goodman L. S., Oilman A., The farmacological basis of therapeutics, 3 ed., N. Y., 1965; Drill V. A., Pharmacology in medicine, 4 ed., N. Y., 1971; Drug Design, ed. by E. J. Ariens, v. 1√3,5, N. Y. √ L., 1971√75.

В. В. Закусов.

Мозгов І. Є., П'ятдесят років радянської ветеринарної фармакології, «Ветеринарія», 1967, ╧10, с. 60√65; його ж, Фармакологія, М., 1974; Черв'яков Д. До., Євдокимов П. Д., Вішкер А. С., Лікарські засоби у ветеринарії, М., 1970.

Приклади вживання слова: фармакологія в літературі.

І слідчий призначив експертну комісію у складі головного судового експерта Міністерства охорони здоров'я республіки, завідувача кафедри фармакологіїмедичного інституту, асистента кафедри хірургії факультету удосконалення лікарів, судово-медичного гістолога, хіміка та інших спеціалістів.

У розвинених країнах з їхньою хімізацією, розвиненою фармакологією, автоматизацією побуту, відбувається відверте зажиріння та отупіння.

Різні алопатичні довідники з фармакологіїописують дію ліків на хворобу - це ненауковий підхід і досить хитка підмога для лікарської діяльності.

Прикладом може служити перетворення таких спочатку суто тактичних прийомів, як пред'явлення для пізнання, слідчий експеримент, перевірка показань на місці, вилучення зразків, в самостійні процесуальні дії. Будучи законодавчо закріплені, ці дії стають предметом теорії доказів, а криміналістика продовжує поглиблювати їх проведення, способи і методи досягнення цілей правового регулювання На відміну від криміналістики такі допоміжні науки, як судова медицина, судова психіатрія, судова хімія, зазвичай відносять до природничих наук, розглядаючи першу і другу як особливі галузі загальної медицини, а третю як галузь хімії або фармакологіїЦим справедливо підкреслюється, що зазначені науки переважно містять дані з медицини або хімії, пристосовані для вирішення питань, пов'язаних з дослідженням доказів.

Наступного місяця він випробував на собі ауроміцин, бацитрацин, фторид з оловом, гексидрезорцинол, кортизон, пеніцилін, гексахлорофен, екстракт акулої печінки та ще 7312 винаходів світової фармакології.

Користуючись способом виділення лікарської активності при випробуванні ліків на здоровій людині, як вказував Ганеман, його учні та лікарі-гомеопати поповнювали надалі розпочату ним працю, випробовуючи нові та перевіряючи колишні ліки, і поступово, таким чином, збагачували гомеопатичну фармакологію- Фармакодинаміку.

Вісім років тому я вчинив професором фармакологіїта травознавства на медичний факультет Гейдельберзького університету

Фармакологія, соціологія, фізіологія, не кажучи вже про аутологію, нейротеологію, метахімію, мікомістицизм, і нарешті, - він глянув убік, ніби бажаючи залишитися наодинці зі своїми думками про Лакшмі, - і нарешті, про науку, за якою всім нам рано або пізно доведеться тримати іспит, - я говорю про танатологію.

Проте найбільш доказовим виразом сили цього на відстані були різко виражені позитивні зрушення у зростанні контрольної групи раувольфії в Інституті фармакологіїна вул.

ДПВ Росії та Генеральному прокурору Киргизстану порушення республіканського законодавства, згідно з яким конфісковані наркотичні засоби повинні передаватися правоохоронним органам як речові докази до рішення суду, а потім використовуватися в фармакології.

Просто до створення викладеної в цих нарисах моделі розвитку та старіння перед фармакологієюне ставилися завдання пошуку засобів, які мали властивість знижувати поріг чутливості гіпоталамуса до регулюючих впливів.

На різних етапах розвитку медичної науки, ґрунтуючись на досягненнях фізіології, біохімії, фізичної хімії, квантової фармакології, біофізики, намагалися порівняти вплив малих доз ліків з дією вітамінних, гормональних, ферментних препаратів та інших ліків

ДІАГРАМИ ХОДУ РОБОТИ Методи координації знань КАТАЛОГІЗАЦІЯ НАУКОВИХ ДАНИХ СИСТЕМАТИЗАЦІЯ НАУКОВИХ ДАНИХ Концепція стресу Фармакологіястероїдних гормонів 8.

Фармакологія - це наука про взаємодію хімічних сполук з живими організмами. В основному фармакологія вивчає лікарські засоби, що застосовуються для профілактики та лікування різних патологічних станів.
Фармакологія - це медико-біологічна наука, тісно пов'язана з різними областями теоретичної та практичної медицини. Фармакологія, з одного боку, спирається на новітні досягнення таких наук як фізична хімія, біохімія, мікробіологія, біотехнологія і т.д., а з іншого — надає революційний, без перебільшення вплив на розвиток суміжних медико-біологічних дисциплін: фізіології, біохімії, різних галузей практичної медицини. Так, за допомогою синаптично-активних речовин вдалося розкрити механізми синаптичної передачі, детально вивчити функції різних відділів ЦНС, розробити теоретичні передумови для терапії психічних захворювань і т.д. Велике значення прогресу фармакології та практичної медицини. Досить згадати наскільки важливим було і залишається досі впровадження в медичну практику засобів для наркозу, місцевих анестетиків, відкриття пеніциліну тощо.
У зв'язку з великою значимістю фармакотерапії для практичної ме-
знання основ фармакології є абсолютно необхідним для
лікаря будь-якої спеціальності.
Найважливішим завданням фармакології є пошук нових лікарських засобів. В даний час розробки, клінічні випробування та впровадження лікарських засобів у практику йде по багатьох напрямках: експериментальна фармакологія, клінічна фармакологія, токсикологія, фармація, психофармакологія, хіміотерапія інфекцій, пухлинних захворювань, радіаційна та екологічна фармакологія тощо.
Історія фармакології так само тривала, як історія людства. Перші лікарські засоби отримували, як правило, з рослин емпіричним шляхом. В даний час основний шлях створення нових лікарських засобів - спрямований хімічний синтез, проте поряд з ним існує також виділення індивідуальних речовин з лікарської сировини; виділення лікарських речовин їх продуктів життєдіяльності грибів, мікроорганізмів, біотехнологічне виробництво
Пошук нових з'єднань
I. Хімічний синтез
1. Спрямований синтез
- Відтворення біогенних речовин (АХ, НА, вітамінів);
- Створення антиметаболітів (СА, протипухлинних препаратів, гангліоблокаторів);
- Модифікація молекул з відомою біологічною активністю (ГК-синтетичні ГК);
— синтез, що ґрунтується на вивченні біотрансформації речовини в організмі (пролікарські речовини, засоби, що впливають на біотрансформацію інших речовин).
2. Емпіричний шлях: випадкові знахідки, скринінг різних хімічних сполук.
ІІ. Виділення індивідуальних лікарських речовин із лікарської сировини
1. Рослинного;
2. Тварини;
3. Мінерального.
ІІІ. Виділення лікарських засобів із продуктів життєдіяльності мікроорганізмів, біотехнологія (антибіотики, гормони, моноклональні антитіла до пухлинних клітин у поєднанні з лікарським препаратом тощо)
Створення нової лікарської речовини проходить ряд етапів, які можуть бути схематично представлені таким чином:
Ідея чи гіпотеза
Створення речовини
Дослідження на тваринах
1. Фармакологічні: оцінка передбачуваного основного ефекту;
класифікація інших ефектів щодо органів та систем; .
2. Токсикологічні: гостра та хронічна токсичність. Причини
загибелі тварин: біохімічні, фізіологічні та морфологічні методи оцінки.
3. Спеціальні токсикологічні: мутагенність, канцерогенність
(Два види тварин, гістологічне дослідження 30 тканин при хронічному введенні), вплив на репродуктивні процеси (здатність до зачаття, ембріотоксичність, тератогенність).
Клінічні випробування
1. Клінічна фармакологія (на здорових добровольцях): , ;
2. Клінічні дослідження (на хворих): фармакодинаміка;
3. Офіційні клінічні випробування (на хворих): сліпий та подвійний сліпий контроль, порівняння з дією інших лікарських речовин – клінічна практика;
4. Післяреєстраційні дослідження.

1. Шляхи запровадження лікарських засобів. Всмоктування. Існуючі шляхи введення лікарських речовин поділяють на
ентеральні (через шлунково-кишковий тракт) та парантеральні (минаючи
шлунково-кишковий тракт).
До ентеральних шляхів відноситься: введення через рот - перорально (per os), під язик (сублінгвально), в дванадцятипалу кишку (дуоденально), в пряму кишку (ректально). Найзручніший і найпоширеніший шлях введення через рот (перорально). При цьому не потрібні умови стерильності, участі медперсоналу, спеціальних пристроїв (як правило). При пероральному введенні речовини воно досягає системного кровотоку шляхом всмоктування.
Всмоктування більшою чи меншою мірою відбувається протягом всього шлунково-кишкового тракту, проте найбільш інтенсивно воно відбувається в тонкому кишечнику.
При сублінгвальному введенні речовини всмоктування відбувається досить швидко. У цьому випадку препарати надходять у системний кровотік, минаючи печінку, і не піддаються дії ШКТ.
Сублінгвально призначають речовини з високою активністю, доза кото-
рих дуже мала (низька інтенсивність всмоктування): нітрогліцерин, окремі гормони.
У шлунку частково всмоктується ряд лікарських речовин, таких як ацетилсаліцилова кислота, похідні барбітурової кислоти. При цьому вони, будучи слабкими кислотами, знаходяться у недисоційованій формі та всмоктуються шляхом простої дифузії.
При введенні у пряму кишку (per rectum) значна частина (до
50%) лікарські речовини надходять у кровотік, минаючи печінку. Крім того, у просвіті прямої кишки ліки не піддаються дії шлунково-кишкового тракту. Всмоктування здійснюється шляхом простої дифузії. Ректально лікарські речовини застосовують у супозиторіях (свічках) чи лікарських клізмах. При цьому, залежно від характеру патологічного процесу, речовини можуть призначатися як системного, так місцевого впливу.
Розрізняють такі механізми всмоктування.
1. Пасивна дифузія через мембрану клітини. Визначається градієнтом концентрації з обох боків мембрани. Шляхом пасивної дифузії всмоктуються неполярні ліпофільні речовини, добре розчиняються в ліпідному бішарі мембрани. Чим вище ліпофільність, краще речовина проникає через мембрану.
2. Фільтрація через білкові (гідрофільні) пори мембрани. Залежить від гідростатичного та осмотичного тиску. Діаметр часу в мембрані епітеліоцитів кишечника малий (0,4 нм), тому через них можуть проникати тільки дрібні молекули: вода, деякі іони, ряд гідрофіль-
них речовин.
3. Активний транспорт з допомогою специфічних транспортних систем клітинної мембрани. Активний транспорт характеризується вибірковістю до певної речовини, можливістю конкуренції різних субстратів за транспортний механізм, насиченістю та енергозалежністю перенесення речовин проти градієнта концентрації. У такий спосіб всмоктуються деякі гідрофільні молекули, цукру, піримідини.
4. Піноцитоз здійснюється за рахунок інвагінації клітинної мембрани, утворення транспортної піноцитозної бульбашки, що містить переносну речовину і рідину, перенесення його по цитоплазмі до протилежної стороні клітини (від люмінальної до базальної) та екзоцитозу вмісту бульбашки назовні. Шляхом піноцитозу всмоктується вітамін В12 (у комплексі із внутрішнім фактором Касла) та деякі білкові молекули.
Основним механізмом всмоктування лікарських речовин у тонкому кишечнику є пасивна дифузія. Важливо, що з тонкого кишечника речовини зі струмом крові потрапляють у печінку, де частина їх піддається інактивації; крім того, частина речовини безпосередньо в просвіті кишки піддається дії травних та руйнується. Таким чином, у системний кровотік (звідки і поширюються ліки по всьому організму) потрапляє лише частина перорально дози введеної лікарської речовини. Та частина лікарського речовини
ва, яка досягла системного кровотоку по відношенню до вихідної дози
препарату називається біодоступністю. Величина біодоступності виражається у відсотках:
кількість речовини у системному кровотоку (max) х 100%
введена кількість речовини
Чинники, що впливають на біодоступність
1. Фармацевтичні чинники. Кількість лікарської речовини,
що звільняється з таблетки, залежить від технології виготовлення: розчинності, наповнювачів і т.д. Різні фірмові таблетки однієї і тієї ж речовини (наприклад, дигоксину) можуть мати настільки різні форми, що можуть викликати різні ефекти.
2. Біологічні чинники, що з функцією кишечника. До них
відноситься руйнування речовин у самому шлунково-кишковому тракті, нару-
шення всмоктування за рахунок високої перистальтики, зв'язування лікарських речовин з кальцієм, залізом, різними сорбентами, в результаті чого вони перестають всмоктуватися.
3. Пресистемна (першого проходження) елімінація. Деякі ве-
ства мають дуже низьку біодоступність (10-20%), незважаючи на те, що добре всмоктується в шлунково-кишковому тракті. Це пов'язано з високим ступенем їхнього метаболізму в печінці.
Необхідно враховувати, що при захворюваннях печінки (цирозі) руйнування лікарських речовин уповільнюється, у зв'язку з цим навіть звичайне дозування може спричинити токсичний ефект, особливо при повторному введенні.
Парентеральні шляхи введення лікарських речовин: підшкірна, внутрішньом'язова, внутрішньовенна, внутрішньоартеріальна, внутрішньочеревна, інгаляційна, субарахноїдальна, субокципітальна, інтраназальна, нанесення на шкіру (слизові) і т.д. Вибір конкретного способу введення визначається властивостями самого препарату (наприклад, повне руйнування в шлунково-кишковому тракті) та лікувальною метою фармакотерапії.
Розподіл лікарських речовин у організмі.
Біологічні бар'єри Депонування
З крові лікарський препарат потрапляє до органів та тканин. Більшість лікарських речовин розподіляється в організмі нерівномірно, оскільки вони по-різному проходять через звані біологічні бар'єри: стінку капіляра, клітинну мембрану, гемато-энцефалический бар'єр (ГЕБ), плаценту та інші гісто-гематичні бар'єри. Стінка капіляра досить добре проникна більшість лікарських речовин; через плазматичну мембрану речовини проникають будь-яко за допомогою спеціальних транспортних систем, або (ліпофільні) - шляхом простої дифузії.
Гематоенцефалічний бар'єр має велике значення для розподілу різних лікарських речовин. Необхідно відзначити, що через гематоенцефалічний бар'єр погано проходять полярні сполуки, тоді як неполярні (ліпофільні) відносно легко. Аналогічні властивості має і плацентарний бар'єр. При призначенні лікарських засобів лікарю необхідно точно знати про здатність речовини проникати або не проникати через відповідний бар'єр.
Розподіл введеного препарату певною мірою залежить від його депонування. Розрізняють клітинні та позаклітинні депо. До останніх належать такі білки крові, як альбуміни. Зв'язування з альбуміном для деяких препаратів може досягати 80-90%. Лікарські препарати можуть депонуватися в кістковій тканині та дентині (тетрациклін), у жировій тканині (депонування ліпофільних сполук – засобів для наркозу). Чинник депонування має певне значення для тривалості дії лікарського препарату.
Необхідно відзначити, що розподіл речовини у тих чи інших органах та тканинах не характеризує його дії, яка залежить від специфічної чутливості до неї відповідних біологічних структур.
Біотрансформація лікарських речовин в організмі
Більшість потрапили до організму лікарських речовин піддається біотрансформації, тобто. певним хімічним перетворенням, у низку випадків у яких вони, зазвичай втрачають свою активність; проте в результаті біоформформації лікарської речовини, утворюється нова, більш активна сполука (у цьому випадку препарат, що вводиться, є так званим прекурзором або проліками).
Найважливішу роль у процесах біотрансформації відіграють мікросомальні печінки, які метаболізують чужорідні для організму речовини (ксенобіотики) гідрофобної природи, перетворюючи їх на більш гідрофільні сполуки. Мікросомальні оксидази змішаної дії, що не мають субстратної специфічності, окислюють гідрофобні ксенобіотики за участю НАДФ, кисню та цитохрому Р450. Інактивація гідрофільних речовин відбувається за участю немікросомальних ферментів різної локалізації (печінки, шлунково-кишкового тракту, плазми крові тощо).
Виділяють два основні види перетворення лікарських препаратів:
1. метаболічну трансформацію,
2. кон'югацію.
Лікарська речовина
———————- —————————
| Метаболічна | | Кон'югація: |
| трансформація: | | - з глюкуроновою до-тою; |
| - Окислення; | | - із сірчаною кислотою; |
| - відновлення - - - - з глутатіоном; |
| гідролаз | - Метилювання; |
| | | - Ацетилювання |
———————- —————————

МЕТАБОЛІТИ КОН'ЮГАТИ
ЕКСКРЕЦІЯ
Екскреція більшості лікарських речовин здійснюється через нирки та печінку (з жовчю у шлунково-кишковий тракт). Виняток становлять леткі газоподібні речовини, які застосовуються для наркозу — вони виділяються переважно легкими.
Екскреції через нирки піддаються водорозчинні, гідрофільні сполуки шляхом фільтрації, реабсорбції, секреції у різних поєднаннях. Зрозуміло, що такий процес, як реабсорбція, значно знижує виведення лікарської речовини з організму. Необхідно враховувати, що реабсорбція істотно залежить від полярності (іонізована або неіонізована форма) речовини. Чим вища полярність, тим гірша реабсорбція речовини. Наприклад, при лужній реакції сечі слабкі кислоти іонізовані і, отже, гірше реабсорбуються та більшою мірою екскретуються. Це, зокрема, барбітурати та інші снодійні засоби, ацетилсаліцилова кислота тощо. Ця обставина важливо враховувати при отруєннях.
Якщо лікарська речовина є гідрофобною (ліпофільною), то вона в такому вигляді не може бути виведена через нирки, оскільки піддається майже повній реабсорбції. Така речовина виводиться через нирки лише після переходу у гідрофільну форму; цей процес здійснюється у печінці шляхом біотрансформації даної речовини.
Ряд препаратів і продуктів їх перетворення у значній кількості виводиться з жовчю в кишечник, звідки частково виводиться з екскрементами, а частково повторно всмоктується в кров, знову потрапляє в печінку і виводиться в кишечник (так звана ентерогепатична рециркуляція). Слід підкреслити, що споживання клітковини та інших природних або штучних сорбентів, а також прискорення моторики шлунково-кишкового тракту здатне значно прискорити виведення цих препаратів.
Одним із найпоширеніших фармакокінетичних параметрів є так званий період напівжиття (t1/2). Це час, протягом якого вміст речовини в плазму крові знижується на 50%.
Це зниження обумовлено як процесами біотрансформації, і екскреції лікарської речовини. Знання (t1/2) полегшує правильне дозування речовини для підтримки його стабільної (терапевтичної) концентрації у плазмі крові.

Якісні аспекти фармакотерапії
Види дії ліків
Розрізняють місцеве та резорбтивне; пряма та рефлекторна дія ліків.
Дія речовини, що виникає на місці її застосування, називають місцевим. Наприклад, місцево діють обволікаючі речовини, ряд анестетиків зовнішнього застосування, різні мазі тощо.
Дія речовини, що розвивається після всмоктування (резорбції), називається резорбтивним.
Як при місцевій, так і резорбтивній дії лікарські засоби можуть надавати або прямий або рефлекторний вплив. Прямий вплив реалізується шляхом безпосереднього контакту із тканиною. органо-мішенню. Наприклад, пряму дію на серці має адреналін, підвищуючи силу і частоту серцевих скорочень. Однак той самий адреналін, рефлекторно збільшуючи тонус блукаючого нерва, може через деякий час спричинити брадикардію. Рефлекторно діють такі речовини як звані дихальні аналептики (цититон, лобелін), які за внутрішньовенному введенні стимулюють дихальний центр довгастого мозку шляхом порушення рецепторів сино-каротидной зони.
Механізми дії ліків
Розрізняють декілька основних типів дії ліків.
I. Дія на клітинні мембрани:
а) вплив на рецептори (інсулін);
б) вплив на іонну проникність (безпосередньо або через ферментні системи - транспортні АТФази тощо) - блокатори кальцієвих каналів, серцеві глікозиди;
в) вплив на ліпідні чи білкові компоненти мембрани (засоби для наркозу).
ІІ. Дія на внутрішньоклітинний метаболізм:
а) вплив на активність ферментів (гормони, саліцилати, еуфілін тощо);
б) вплив на синтез білка (антиметаболіти, гормони). ІІІ. Дія на позаклітинні процеси:
а) порушення метаболізму мікроорганізмів (антибіотики);
б) пряма хімічна взаємодія (антациди);
в) осмотична дія речовин (проносні, діуретики) та ін.
Зупинимося докладніше на взаємодії лікарських речовин із рецепторами та їх вплив на активність ферментів.
Рецепторами називаються активні угруповання макромолекул субстрату (частіше мембрани), з якими взаємодіє лікарська речовина. Найчастіше ми говоритимемо про рецептори нейромедіаторів і нейромодуляторів. Так, на постсинаптичній мембрані і поза нею можуть розташовуватися різні види рецепторів. Залежно від назви ліганду (речовина, що взаємодіє з рецептором), розрізняють: адрено-, холіно-, дофаміно-, гістамінові, опіатні та інші рецептори. Найчастіше рецептори є ліпопротеїдні комплекси мембрани. Кількість рецепторів на клітинній мембрані не є постійною величиною, воно залежить від кількості та тривалості дії ліганду. Існує зворотна залежність між кількістю ліганду (агоніста) та числом рецепторів на мембрані: зі збільшенням кількості або тривалості застосування синаптично активної речовини кількість рецепторів до неї різко зменшується. Що призводить до зниження ефекту препарату. Це явище, зване тахіфілаксією. Навпаки, при тривалій дії антагоніста (як і при денервації) кількість рецепторів зростає, що призводить до посилення впливу ендогенних лігандів (наприклад, після тривалого застосування бета-адреноблокаторів їх відміна призводить до зростання чутливості міокарда до ендогенних катехоламінів – розвивається тахікардія; аритмії тощо).
Спорідненість речовини (ліганду) до рецептора, що призводить до утворення комплексу ліганд-рецептор, позначається терміном афінітет. Здатність речовини при взаємодії з рецептором викликати той чи інший ефект називається внутрішньою активністю.
Речовини, які при взаємодії з рецепторами викликають у них зміни, що призводять до біологічного ефекту, подібного до ефекту природного медіатора або гормону, називають агоністами. Вони й мають внутрішню активність. Якщо агоніст, взаємодіючи з рецептором, викликає максимальний ефект, його називають повним агоністом. На відміну від повних агоністів, часткові агоністи при взаємодії з рецепторами не викликають максимального ефекту.
Речовини, що не викликають відповідного ефекту при взаємодії з рецепторами, але зменшують або усувають ефекти агоністів, називають антагоністами. Якщо вони (зв'язуються) із тими самими рецепторами, як і агоністи, всі вони називаються конкурентними антагоністами; якщо ж
— з іншими ділянками макромолекули, що не належать до рецепторної частини, це — неконкурентні антагоністи.
Якщо одне й те саме з'єднання одночасно має властивості і агоніста і антагоніста (тобто воно викликає ефект, але усуває дію іншого агоніста), то його позначають агоністом-антагоністом.
Лікарська речовина може взаємодіяти з рецептором за допомогою ковалентного зв'язку, іонної (електростатична взаємодія), ван-дер-ваальсових, гідрофобних та водневих зв'язків.
Залежно від міцності зв'язку «речовина-рецептор» розрізняють оборотну (характерну більшість випадків) і незворотне (ковалентна зв'язок) дію лікарських речовин.
Якщо речовина взаємодіє з одним типом рецепторів і впливає інші, то дію цієї речовини вважають вибірковим (селективним) чи, краще сказати, переважним, т.к. абсолютної селективності дії речовин практично немає.
Взаємодія як природного ліганду, так і агоніста з рецептором викликає різноманітні ефекти: 1) безпосередня зміна іонної проникності мембрани; 2) дія через систему так званих «вторинних месенджерів» - G-білки та циклічні нуклеотиди; 3) вплив на транскрипцію ДНК та синтез білка (Дейл). Крім того, лікарська речовина може взаємодіяти з так званими неспецифічними місцями зв'язування: альбумінами, глікозаміногліканами тканин (ГАГ) і т.д. Це місця втрати речовини.
Взаємодія лікарського препарату з ферментами багато в чому
подібно до взаємодії його з рецептором. Препарати можуть змінювати
активність ферментів, оскільки вони можуть бути подібними до природних
субстратом і конкурувати з ним за фермент, причому ця конкуренція
також може мати оборотний та незворотний характер. Можлива також і
алостерична регуляція активності ферментів.
Отже, механізм дії лікарської речовини з погляду якісних аспектів визначає спрямованість впливу той чи інший процес. Однак для кожного препарату існують і кількісні критерії, які мають дуже велике значення, тому що. доза речовини повинна бути ретельно підібрана, інакше препарат або не забезпечить бажаного ефекту, або викличе інтоксикацію.
В області так званих терапевтичних доз існує певна пропорційна залежність ефекту від дози (так званий дозозалежний ефект дії речовини), проте характер кривої дози ефект індивідуальний для кожного препарату. У випадку можна говорити, що з збільшенням дози знижується латентний період, посилюється вираженість і тривалість ефекту.
Разом з тим, зі збільшенням дози препарату відзначається збільшення ряду побічних і токсичних ефектів. Крім того, подальше збільшення дози препарату (після досягнення максимальної терапевтичної дії) не призводить до збільшення ефекту, але при цьому спостерігаються різні небажані реакції. Для практики важливим є співвідношення доз препарату, що викликається терапевтичною і токсичною дією. Тому Пауль Ерліх ввів поняття «терапевтичний індекс», який дорівнює відношенню:
максимально переносима доза
максимальна терапевтична доза
Насправді такий індекс у хворих не визначається, проте на тваринах його визначають за співвідношенням
LD50х100%,
ED50
де LD50 - доза, що викликає загибель 50% тварин;
ED50 - доза, що дає бажаний ефект у 50% тварин.
Серед доз, що застосовуються у клінічній практиці, виділяють:
- разову дозу;
- Добову дозу (pro die);
- Середню терапевтичну дозу;
- Високу терапевтичну дозу;
- Курсову дозу.
Розрахунок доз: окрім стандартних фармакопейних, у ряді випадків дозу розраховують на кг маси тіла або площу поверхні тіла.
Повторне застосування лікарських засобів
При повторному застосуванні лікарських речовин можуть спостерігатися ефекти ослаблення, так і посилення дії лікарських речовин.
I.Ослаблення ефекту: а) звикання (толерантність); б) тахіфілаксія.
II.Посилення ефекту - кумуляція а) функціональна (спирт етиловий), б) матеріальна (глікозиди)].
ІІІ. Особливою реакцією, що розвивається при повторному застосуванні лікарських засобів є лікарська залежність (психічна та фізична), за якої розвивається «синдрому відміни». Синдром відміни, зокрема, характерний для гіпотензивних речовин, бета-адреноблокаторів, засобів, що пригнічують ЦНС; гормонів (ГК).
Взаємодія лікарських засобів
Як правило, при лікуванні хворому призначають не один, а кілька препаратів. Важливо враховувати засоби взаємодії лікарських речовин один з одним.
Розрізняють:
I. Фармацевтична взаємодія;
ІІ. Фармакологічна взаємодія:
а) заснований на взаємовпливі на фармакокінетику (всмоктування,
зв'язування, біотрансформація, індукція ферментів, виведення);
б) заснований на взаємовпливі на фармакодинаміку;
в) засноване на хімічній та фізичній взаємодії у внутрішньому середовищі організму.
Найбільш важлива фармакодинамічна взаємодія. При цьому виділяють такі типи взаємодії:
I. Синергізм: підсумовування (адитивний ефект) - коли ефект від
застосування двох препаратів дорівнює сумі ефектів від двох препаратів А та
В. Потенціювання: спільний ефект більше простої суми ефектів
препаратів А та В.
ІІ. Антагонізм: хімічний (антидотизм); фізіологічний (бе-
та-блокатори - атропін; снодійні - кофеїн і т.д.).
Основні види лікарської терапії:
- Профілактичне застосування лікарських засобів;
- Етіотропна терапія (АВ, СА тощо);
- Патогенетична терапія (гіпотензивні засоби);
- Симптоматична терапія (анальгетики);
- Замісна терапія (інсулін).
Основна та побічна дія лікарських речовин. Алергічні реакції. Ідіосинкразія.
Токсичні ефекти
Основна дія лікарських речовин визначається метою фармакотерапії, наприклад, призначення аналгетиків з метою знеболювання, левамізолу як імуномодулятора або як протигельмінтний засіб і т.д. Поряд з основним, практично всі речовини мають і низку побічних ефектів. Побічна дія (неалергічна природа) обумовлена ​​спектром фармакологічної дії конкретного препарату. Наприклад, основна дія аспірину – жарознижувальний ефект, побічний – зниження згортання крові. Обидва ці ефекти зумовлені зниженням метаболізму арахідонової кислоти.
Виділяють первинну та вторинне побічна дія препаратів. Первинне виникає як прямий наслідок дії даного препарату на субстрат або орган: наприклад, при застосуванні препарату атропіну з метою зниження секреції шлунка виникає сухість у роті, тахікардія і т.д. Вторинне - відноситься до непрямих несприятливих ефектів - наприклад, дисбактеріоз і кандидоз при антибіотикотерапії. Несприятливі ефекти дуже різноманітні, включають пригнічення кровотворення, ураження печінки, нирок, слуху і т.д. При тривалому застосуванні різних лікарських засобів виникають вторинні захворювання (стероїдний діабет, імунодефіцити, апластичні анемії тощо).
До негативних ефектів фармакологічних препаратів належать алергічні реакції різного ступеня тяжкості. Необхідно наголосити, що виникнення алергічних реакцій не залежить від дози препарату, вони можуть виникати навіть при проведенні нашкірної проби. Найбільш небезпечний анафілактичний шок, що виникає при застосуванні пеніциліну та інших препаратів.
Ідіосинкразія - атипова, частіше генетично обумовлена, пов'язана з певною ензімопатією, реакція індивіда на лікарський препарат. Наприклад, в осіб з дефіцитом глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази застосування сульфаніламідів може спричинити гемолітичний криз.
Всі ці реакції виникають, в основному, при застосуванні середніх терапевтичних доз. При застосуванні максимальних терапевтичних доз або передозуванні виникають токсичні ефекти - ураження слухового нерва, аритмії, пригнічення дихального центру, гіпоглікемія і т.д. Токсичні ефекти також можуть спостерігатися і при застосуванні звичайних доз у пацієнтів з ураженням основних екскреторних систем (печінки, нирок) або так званих «повільних ацетиляторів».
Крім соматичних токсичних ефектів, розрізняють токсичну дію на ембріон та плід – ембріо- та фетотоксичність. Хоча більшість препаратів проходять тестування на ембріо- му фетотоксичність, проте, у людини при вагітності ці препарати, звичайно, не перевірялися, тому краще при вагітності (особливо — перші три місяці) утриматися від застосування будь-яких лікарських засобів, крім призначених за життєвими показаннями.
Основні принципи лікування гострих отруєнь лікарськими засобами
I.Затримка всмоктування лікарської речовини у кров
блювота, промивання шлунка, активоване вугілля;
- сорбенти;
- Проносні;
- джгуть на кінцівку.
ІІ. Видалення токсичної речовини з організму
- форсований діурез;
- Перітонеальний діаліз, гемодіаліз, плазмаферез;
- Гемосорбція і т.д.;
- Заміщення крові.
ІІІ. Знешкодження всмоктаної лікарської (токсичної) речовини
- Антидоти;
- Фармакологічні (фізіологічні антагоністи).
IY. Патогенетичне та симптоматичне лікування гострих отруєнь Контроль за функцією життєво важливих органів та показників гомеостазу
- ЦНС;
- дихання;
- Серцево-судинної системи;
- Нирок;
- гомеостаз: кислотно-лужний стан, іонний та водний баланс, глюкоза тощо.
Один із найважливіших заходів - профілактика гострих отруєнь (особливо у дітей). Зберігати лікарські речовини у недоступному для дітей місці.

Фармакологія – (грец. Pharmacon – ліки) наука, що вивчає взаємодію хімічних сполук біологічного та небіологічного походження з організмом людини та тварин.

Головне завдання фармакології: пошук, розробка та вивчення нових ліків для профілактики, лікування та діагностики різних захворювань та патологічних станів.

Коло питань, які вивчає фармакологія:

- класифікація ЛЗ;

- фармакодинаміка, в т.ч. механізм дії;

- фармакокінетика;

- показання та протипоказання до застосування;

- побічні ефекти ЛЗ та ускладнення;

- взаємодія ЛЗ за їх комбінованого введення;

- надання допомоги при отруєнні ЛЗ.

Фармакологія ділиться на загальну та приватну.

Загальна фармакологія вивчає загальні закономірності взаємодії ЛЗ із організмом, тобто. фармакодинаміку та фармакокінетику.

Приватна фармакологія вивчає фармакологічні властивості конкретних фармакологічних груп та окремих ЛЗ.

Розділи фармакології:

1. Педіатрична фармакологія – вивчає особливості впливу ліків на дитячий організм.

2. Перинатальна фармакологія – вивчає дію ЛЗ на плід (від 24 тижнів до пологів) та організм новонародженого (у перші 4 тижні життя).

3. Геріатрична фармакологія – вивчає особливості дії та застосування ЛЗ в осіб похилого та старечого віку.

4. Фармокогенетика – вивчає роль генетичних факторів у чутливості організму до ліків.

5. Хронофармакологія – вивчає залежність фармакологічних ефектів речовин від добових та сезонних ритмів.

6. Клінічна фармакологія – вивчає дію ліків на організм хворої людини.

7. Лікарська токсикологія – вивчає ефекти токсичних, смертельних доз ЛЗ та методи знешкодження організму при отруєннях ЛЗ.

Фармакодинаміка.

Фармакодинаміка - Розділ фармакології, який вивчає сукупність ефектів, що викликаються ЛЗ в т.ч. механізми їхньої дії.

Лікувально-профілактичний ефект будь-якого ЛЗ проявляється за рахунок посилення чи гальмування фізіологічних чи біохімічних процесів в організмі. Це досягається так:

- Шляхом взаємодії препарату з рецептором (ЛЗ+ R).

- Шляхом дії ЛЗ на активність ферментів (ЛЗ + фермент).

- Шляхом дії ЛЗ на біомембрани (ЛЗ + біомембрани).

- Шляхом взаємодії одних ЛЗ коїться з іншими ЛЗ чи з эндогенными речовинами.

1. Взаємодія препарату із рецепторами.

Рецептор- це білок або глікопротеїд, що має високу чутливість і спорідненість до певної хімічної сполуки, у тому числі і ЛЗ.

Агоніст -ЛЗ, що при взаємодії з рецепторами викликає фармокологічний ефект.

Антагоніст- ЛЗ, яке зменшує або повністю усуває дію іншого ЛЗ.

Антидоти- ЛЗ, які усувають дію інших ЛЗ, що викликають отруєння.

Антагонізм буває двох видів:

- конкурентний (прямий);

- неконкурентний (непрямий).

Конкурентний антагонізм здійснюється шляхом конкуренції різних ЛЗ за місця зв'язування на тому самому рецепторі, що призводить до зменшення ефектів одного ЛЗ іншим. Неконкурентний антагонізм пов'язані з різними рецепторами.

Синергізм -взаємне посилення фармакологічного ефекту одного ЛЗ іншим.

Сумація– загальний ефект двох і більше одночасно застосовуваних ЛЗ, що дорівнює арифметичній сумі ефектів кожного з цих ЛЗ.

Потенціювання– це коли загальний ефект комбінованих препаратів більший, ніж арифметична сума їх фармакологічних ефектів.

2. Дія ЛЗ на активність ферментів.

Деякі ЛЗ здатні збільшувати або зменшувати активність ферментів, надаючи таким чином свою фармакотерапевтичну дію. Наприклад, аспірин виявляє знеболювальну, протизапальну та жарознижувальну дію за рахунок здатності вибірково інгібувати фермент циклоїоксигеназу.

3. Взаємодія із біомембранами.

Ряд ЛЗ здатні змінювати фізико-хімічні властивості клітинних та субклітинних мембран, змінюючи таким чином трансмембранний струм іонів (Са 2+ , Na + , К+). Такий принцип закладено в основу механізму дії протиаритмічних кризів місцевих анестетиків, блокаторів кальцієвих каналів та деяких інших ЛЗ.

4. Взаємодія ЛЗ із ЛЗ.

За принципом дії антидотів. (див. вище)

Види дії ліків.

Основне –така дія ліків, на які розраховує лікар при його застосуванні.

Небажане:-побічна;

Алергічний;

Токсичне.

Побічна дія - це нежитла реакції організму, обумовлені фармакологічними властивостями ЛЗ, і спостерігається при застосуванні його в дозах, що рекомендуються для лікування. Виникають одночасно з основним лікувальним ефектом. Ці реакції не є небезпечними для життя, а іноді використовуються і як основна дія. Наприклад, побічний (снодійний) ефект протиалергічним засобом димедрол часто використовується як основний.

Відносне передозування - це токсичні реакції, які можуть виникнути при вступі в організм навіть середньотерапевтичних доз, якщо у хворого порушені функції метаболізуючих та екскретуючих ЛЗ органів.

Тератогенна дія (tetas – виродок) – це небажана дія ЛЗ на плід, що призводить до народження дитини з аномаліями чи каліцтвами.

Ембріотоксична дія - це токсична дія ЛЗ на плід до 12 тижнів вагітності.

Фетотоксична дія – це токсична дія на плід після 12 тижнів вагітності.

Мутагенна дія - Здатність ЛЗ порушувати генетичний апарат зародкових клітин, змінюючи генотип потомства.

Канцерогенна дія - Здатність речовин викликати утворення злоякісних пухлин.

Місцева дія ліків - Це прояв лікувально-профілактичного ефекту ЛЗ у місці аплікації (нанесення) ЛЗ.

Резорбтивна дія ліків - Вияв фармакотерапевтичного ефекту ЛЗ після всмоктування препарату в системний кровотік.

Види доз.

Порогова - це мінімальна доза ЛЗ, яка викликає будь-який біологічний ефект.

Середньотерапевтична – доза препарату, що спричиняє оптимальний лікувальний ефект.

Вища терапевтична - Доза, що викликає найбільший фармакологічний ефект.

Широта терапевтичної дії – це інтервал між пороговою та вищою терапевтичною дозами.

Токсична- Доза, при якій виникають симптоми отруєння.

Смертельна- Доза, яка викликає смерть.

Разова– pro dosi - Доза на один прийом.

Ударна- доза, що призначається на початку лікування, яка перевищує середньотерапевтичну в 2-3 рази і призначається з метою швидкого досягнення необхідної концентрації ЛЗ у крові або інших біосередовищах.

Підтримуюча- Доза, що призначається після ударної, і вона відповідає, як правило, середньотерапевтичної.

Дія ліків при повторному введенні в організм.

При повторному застосуванні ефективність лікарських засобів може змінюватись як у бік підвищення, так і у бік зниження. Виникають небажані ефекти.

Збільшення фармакологічного ефекту пов'язане з його здатністю до кумуляції. Кумуляція ( cumulatio ) - це посилення дії ЛЗ при їх повторному введенні в організм.

Кумуляція буває двох видів: матеріальна (фізична) та функціональна.

Матеріальна кумуляція- реалізується, коли збільшення лікувального ефекту відбувається за рахунок накопичення в організмі ЛЗ.

Функціональна кумуляція– це коли збільшення лікувального ефекту та поява симптомів передозування відбувається швидше, ніж накопичення в організмі препарату.

Звикання- це зниження фармакологічної активності препарату при повторному введенні в організм.

Перехресне звикання – це звикання до препаратів, подібної (близької) хімічної будови.

Лекція №2.

ЗАГАЛЬНА ФАРМАКОЛОГІЯ (продовження).

Фармакокінетика – це розділ фармакології, який вивчає різні етапи проходження ліків в організмі: всмоктування (абсорбція), біотранспорт (зв'язування із сироватковими білками), розподіл за органами та тканинами, біотрансформація (метабалізм), виведення (екскреція) ЛЗ з організму.

Шляхи введення ЛЗ в організм.

Від шляху введення препарату в організм залежить:

- швидкість та повнота доставки ЛЗ у вогнище хвороби;

- ефективність та безпеку застосування ліків, тобто. без ускладнень фармакотерапії.

1. Ентеральний шлях введення - Шлях надходження ліків в організм через ШКТ.

До переваг ентерального шляху введення:

- зручність застосування;

- безпека застосування;

- прояв місцевого та резорбтивного ефектів.

До ентерального шляху відноситься:

- пероральний (per os ) – через рот (внутрішньошлунково);

- сублінгвальний (Sub linqva) - під мову;

- інтрудооденальний ( Intra duodenum ) – у 12-палу кишку.

- ректальний (per rectum ) – через пряму кишку.

2. Парентеральний шлях введення - це надходження ЛЗ в організм, минаючи органи ШКТ.

До переваг парентерального шляху відносяться:

- досягнення точного дозування;

- швидка реалізація ефекту ЛЗ.

До парентерального шляху належить:

- внутрішньовенне введення;

- внутрішньоартеріальне введення;

- внутрішньом'язове введення;

- підшкірне введення;

- інтратрахеальне введення;

- інтравагінальне введення;

- внутрішньокісткове введення.

Характеристика окремих етапів фармакокінетики.

1. Всмоктування (абсорбція) - процес надходження ліків із місця його введення в системний кровотік при позасудинному введенні.

Швидкість всмоктування ЛЗ залежить від:

- лікарської форми препарату;

- ступеня розчинності ЛЗ у жирах або у воді;

- дози або концентрації ЛЗ;

- шляхи запровадження;

- інтенсивності кровопостачання органів та тканин.

Швидкість всмоктування при пероральному застосуванні ЛЗ залежить від:

- рН середовища у різних відділах ШКТ;

- характеру та обсягу вмісту шлунка;

- мікробної обсіменіння кишок;

- активності харчових ферментів;

- стани моторики ШКТ;

- інтервалу між прийомом ліків та їжі.

Процес всмоктування ЛЗ характеризується такими фармакокінетичними параметрами:

- Біодоступність (f) - Відносна кількість препарату, що надходить з місця введення в кров (%).

- Константа швидкості всмоктування (До 01) - Параметр, який характеризує швидкість надходження ЛЗ з місця введення в кров (ч -1, хв -1).

- Період напівабсорбції ( t ½ α ) – час, необхідний для всмоктування з місця введення в кров ½ введеної дози (год, хв).

- Час досягнення максимальної концентрації ( t max) – це час, протягом якого досягається максимальна концентрація ЛЗ у крові (год, хв).

Інтенсивність процесів всмоктування ЛЗ у дітей досягають рівня дорослих лише до трьох років життя. До трьох років життя абсорбція ліків знижена, головним чином, через недостатню мікробну обсімененість кишечника, а також через брак жовчоутворення. У людей віком від 55 років абсорбція також знижена. Тому дітям і людям похилого віку потрібно ліки дозувати з урахуванням вікових анатомо-фізіологічних особливостей організму.

2. Біотранспорт – оборотні взаємодії ЛХ з транспортними білками плазми та мембранами еритроцитів.

Переважна кількість ліків (90%) оборотно взаємодіють з людським сироватковим альбуміном. Крім того, ЛЗ утворюють оборотні комплекси з глобулінами, ліпопротеїдами, глікопротеїдами. Концентрація що з білком фракції відповідає вільної, тобто. не пов'язаної з білком фракції: [З зв'язок] = [З своб].

Фармакологічну активність має лише вільна (незв'язана з білком) фракція, а пов'язана – є свого роду резервом препарату в крові.

Пов'язана частина ЛЗ з транспортним білком визначає:

- силу фармакологічної дії ліків;

Біотрансформація здійснюється у 2 фази.

Реакції Iфази (біотрансформації) – це гідроксилювання, окислення, відновлення, дезамінарування, дезалкілювання тощо. У процесі реакцій I фази відбувається зміна структури молекули Л C Таким чином, він стає більш гідрофільною. Це забезпечує більш легку екскрецію метаболітів із організму із сечею.

Реакції I фази здійснюються за допомогою ферментів ендоплазматичного ретикулума (мікросомальні ферменти або ферменти монооксигеназної системи), основним з яких є цитохром Р - 450. Ліки можуть посилювати, так і зменшувати активність цього ферменту. ЛЗ, що пройшли I фазу, структурно підготовлені до реакцій II фази біотрансформації

В процесі реакцій IIфазиутворюються кон'югати або парні сполуки препарату з однією з ендогенних речовин (наприклад, з глюкуроновою кислотою, глутатіоном, гліцином сірчаної кислоти). Утворення кон'югатів відбувається при каталітичній активності одного з однойменних ферментів. Приміром, кон'югат препарат + глюкуронова кислота – утворюється з допомогою ферменту глюкуронідтрансферази. Коньюгати, що утворилися, є фармакологічно неактивними речовинами і легко виводяться з організму з одним з екскретів. Однак не вся введена доза ЛЗ піддається біотрансформації, частина її виводиться у незміненому вигляді. - Константа елімінації (До el ) - характеризує швидкість зникнення препарату з організму шляхом екскреції та біотрансформації (ч -1, хв -1).

- Період напівелімінації (t 1/2 ) – це час зникнення з організму ліків шляхом біотрансформації та екскреції ½ введеної або дози, що надійшла і всмокталася (год, хв.).