Наука изучающая механизм действия лекарства. Значение слова фармакология. Лекарственные средства дозируются

1. Понятие о лечении как направленной коррекции физиологических нарушений в организме. Польза и риск при использовании лекарств. Основания для их применения. Оценка безопасности.

Фармакология – теоретическая основа фармакотерапии.

Основания для применения лекарств:

1) для коррекции и устранения причины заболевания

2) при недостаточности профилактических средств

3) по жизненным показаниям

4) очевидная необходимость, основанная на уровне знаний и опыте

5) стремление к повышению качества жизни

Польза при назначении лекарств:

1) коррекция или устранение причины заболевания

2) облегчение симптомов заболевания при невозможности его лечения

3) замещение лекарственными веществами естественных БАВ, не вырабатываемых организмов в достаточном количестве

4) осуществление профилактики заболеваний (вакцины и др.)

Риск – вероятность того, что результатом воздействия будет вред или ущерб; равен отношению числа неблагоприятных (аверсивных) событий к численности группы риска.

А) неприемлемый (вред > пользы)

Б) приемлемый (польза > вреда)

В) незначительный (105 – уровень безопасности)

Г) осознанный

Оценка безопасности ЛС начинается на уровне химических лабораторий, синтезирующих ЛС. Доклиническую оценку безопасности ЛС проводит Минздрав, FDA и т. д. Если ЛС успешно проходит данный этап, начинается его клиническая оценка, состоящая из четырех фаз: I фаза – оценка переносимости на здоровых добровольцах 20-25 лет, II фаза – на больных добровольцах численностью менее 100 человек, страдающих определенным заболеванием, III фаза – мультицентровые клинические исследования на больших группах людей (до 1000 человек), IV фаза – мониторинг препарата на протяжении 5 лет после его официального разрешения. Если ЛС успешно проходит все эти фазы, оно считается безопасным.

2. Сущность фармакологии как науки. Разделы и области современной фармакологии. Основные термины и понятия фармакологии – фармакологическая активность, действие, эффективность химических веществ.

Фармакология – наука о лекарствах во всех аспектах – теоретическая основа терапии:

А) наука о взаимодействии химических веществ с живыми системами

Б) наука об управлении процессами жизнедеятельности организма с помощью химических веществ.

Разделы современной фармакологии:

1) Фармакодинамика – изучает а) воздействие ЛС на организм человека, б) взаимодействие различных ЛС в организме при одновременном их назначении, в) влияние возраста и различных заболеваний на действие ЛС

2) Фармакокинетика – изучает всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию ЛС (т. е. как организм больного реагирует на ЛС)

3) Фармакогенетика – изучает роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма на ЛС

4) Фармакоэкономика – оценивает результаты использования и стоимость ЛС для принятия решения о последующем их практическом применении

5) Фармакоэпидемиология – изучает применение ЛС и их эффекты на уровне популяций или больших групп людей для обеспечения применения наиболее эффективных и безопасных ЛС

Фармакологическая (биологическая) активность – свойство вещества вызывать изменения в биосистеме (организме человека). Фармакологические вещества = биологически активные вещества (БАВ)

Фармакологическое действие – влияние ЛС на объект и его мишени

Фармакологический эффект – результат действия вещества в организме (модификация физиологических, биохимических процессов, морфологических структур) – количественное, но не качественное изменение в состоянии биосистем (клеток, тканей, органов).

Эффективность ЛС – способность ЛС вызывать определенные необходимые в данном случае фармакологические эффекты в организме. Оценивается на основе «существенных доказательств» – адекватных хорошо контролируемых исследований и клинических испытаний, проводимых экспертами с соответствующей научной подготовкой и опытом в исследовании лекарств данного типа {FDA}

3. Химическая природа лекарств. Факторы, обеспечивающие терапевтический эффект лекарственных средств – фармакологическое действие и плацебо-эффекты.

ЛС бывают 1) растительного 2) животного 3) микробного 4) минерального 5) синтетического

Синтетические ЛС представлены практически всеми классами химических соединений.

Фармакологическое действие – влияние ЛС на объект и его мишени.

Плацебо – любой компонент терапии, не оказывающий никакого специфического биологического воздействия на болезнь, являющуюся объектом лечения.

Применяется с целью контроля при оценке действия ЛС и для того, чтобы принести пользу больному без каких-либо фармакологических средств в результате только психологического воздействия (т. е. Плацебо-эффекта ).

Все виды лечения имеют психологический компонент, либо доставляющий удовлетворения (Плацебо-эффект ), либо вызывающий беспокойство (Ноцебо-эффект ). Пример плацебо-эффекта: быстрое улучшение у больного вирусной инфекцией при применении антибиотиков, не влияющих на вирусы.

Благоприятность плацебо-эффекта связана с психологическим воздействием на пациента. Он будет максимальным лишь при его использовании В сочетании с методами лечения , имеющими выраженный специфический эффект. Дорогостоящие вещества в качестве плацебо также способствуют достижению большего ответа.

Показания к применению плацебо:

1) слабые психические нарушения

2) психологическая поддержка пациента с неизлечимой хронической болезнью или с подозрением на тяжелый диагноз

4. Источники и этапы создания лекарств. Определение понятий лекарственное вещество, лекарственное средство, лекарственный препарат и лекарственная форма. Название лекарств.

Источники создания ЛС:

А) натуральное сырье: растения, животные, минералы и т. д. {сердечные гликозиды, свиной инсулин}

Б) модифицированные природные БАВ

В) синтетические соединения

Г) продукты генной инженерии {рекомбинантный инсулин, интерфероны}

Этапы создания ЛС:

1. Синтез ЛС в химической лаборатории

2. Доклиническая оценка активности и нежелательных эффектов ЛС Минздравов и др. организмациями

3. Клинические испытания ЛС (подробнее см. в. 1)

Лекарственное средство – любое вещество или продукт, используемые, чтобы модифицировать или исследовать физиологические системы или патологические состояния для блага реципиента (по ВОЗ, 1966 г.); индивидуальные вещества, смеси веществ или композиции неизвестного состава, обладающие доказанными лечебными свойствами.

Лекарственное вещество – индивидуальное химическое соединение, используемое в качестве лекарственного средства.

Лекарственная форма – удобная для практического применения форма, придаваемая лекарственному средству для получения необходимого лечебного или профилактического эффекта.

Лекарственный препарат – лекарственное средство в определенной лекарственной форме, разрешенное органом государственного управления.

5. Пути введения лекарств в организм и их характеристика. Пресистемная элиминация лекарств.

1. Для системного действия

А. Энтеральный путь введения : перорально, сублингвально, трансбуккально, ректально, через зонд

Б. Парентеральный путь введения : внутривенно, подкожно, внутримышечно, ингаляционно, субарахноидально, трансдермально

2. Для местного воздействия: накожно (эпикутарно), на слизистые, в полости (брюшную, плевральную, суставную), в ткани (инфильтрация)

Пресистемная элиминация ЛС (эффект первого прохождения) – процесс биотрансформации лекарства до попадания ЛС в системный кровоток. В пресистемной элиминации при пероральном введении лекарства участвуют ферментативные системы кишечника, крови воротной вены и гепатоциты.

При внутривенном введении пресистемная элиминация отсутствует.

Для того, чтобы перорально принимаемое ЛС оказало полезное действие, нужно увеличить его дозу для компенсации потерь.

6. Перенос лекарств через биологические барьеры и его разновидности. Основные факторы, влияющие на перенос лекарств в организме.

Способы абсорбции (транспорта) ЛС через биологические мембраны:

1) Фильтрация (водная диффузия) – пассивное перемещение молекул вещества по градиенту концентрации через заполненные водой поры в мембране каждой клетки и между соседними клетками, характерен для воды, некоторых ионов, мелких гидрофильных молекул (мочевина).

2) Пассивная диффузия (липидная диффузия) – основной механизм переноса ЛВ, процесс растворения лекарства в липидах мембраны и движение через них.

3) Транспорт при помощи специфических переносчиков – перенос ЛВ при помощи встроенных в мембрану переносчиков (чаще белков), характерен для гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот, пиримидинов:

а) облегченная диффузия – осуществляется по градиенту концентрации без затраты АТФ

б) активный транспорт – против градиента концентрации с затратами АТФ

Насыщаемый процесс – т. е. скорость абсорбции увеличивается лишь до тех пор, пока количество молекул лекарственного вещества не сравняется с количеством переносчиков.

4) Эндоцитоз и пиноцитоз – лекарство связывается со специальным распознающим компонентом мембраны клетки, возникает инвагинация мембраны и формируется пузырек, содержащий молекулы лекарства. Впоследствии лекарство выделяется из пузырька в клетку или транспортируется из клетки. Характерен для высокомолекулярных полипептидов.

Факторы, влияющие на перенос лекарств в организме:

1) физико-химические свойства вещества (гидро- и липофильность, ионизация, поляризуемость, размер молекул, концентрация)

2) структура барьеров переноса

3) кровоток

7. Перенос через мембраны лекарственных веществ с переменной ионизацией (уравнение ионизации Гендерсона-Гассельбальха). Принципы управления переносом.

Все ЛС – слабые кислоты или слабые основания, имеющие свои значения константы ионизации (рК). Если значение рН среды равно значению рК лекарства, то 50% его молекул будет находится в ионизированном и 50% в неионизированном состоянии и среда для лекарства будет нейтральной.

В кислой среде (рН меньше рК), там где имеется избыток протонов, слабая кислота будет находиться в недиссоциированной форме (R-COOH), т. е. будет связана с протоном – протонирована. Такая форма кислоты незаряжена и хорошо растворима в липидах. Если рН сместиться в щелочную сторону (т. е. рН станет больше рК), то кислота начнет диссоциировать и лишится протона, перейдя при этом в непротонированную форму, которая имеет заряд и плохо растворима в липидах.

В щелочной среде, там где имеется дефицит протонов, слабое основание будет находиться в недиссоциированной форме (R-NH2), т. е. будет непротонировано и лишено заряда. Такая форма основания хорошо растворима в липидах и быстро абсорбируется. В кислой среде имеется избыток протонов и слабое основание начнет диссоциировать, связывая при этом протоны и образуя протонированную, заряженную форму основания. Такая форма плохо растворима в липидах и слабо абсорбируется.

Следовательно, Абсорбция слабых кислот протекает преимущественно в кислой среде, а слабых оснований – в щелочной.

Особенности метаболизма слабых кислот (СК):

1) желудок: СК в кислом содержимом желудка неионизирована, а в щелочной среде тонкого кишечника она будет диссоциациировать и молекулы СК приобретут заряд. Поэтому, абсорбция слабых кислот будет наиболее интенсивной в желудке.

2) в крови среда достаточно щелочная и всосавшиеся молекулы СК перейдут в ионизированную форму. Фильтр клубочков почек пропускает как ионизированные, так и неионизированные молекулы, поэтому, несмотря на заряд молекулы, СК будут выводиться в первичную мочу

3) если моча щелочная, то кислота останется в ионизированной форме, не сможет реабсорбироваться обратно в кровоток и выделится с мочой; мочи кислая, то лекарство перейдет в неионизированную форму, которая легко реабсорбируется обратно в кровь.

Особенности метаболизма слабых оснований : противоположно СК (абсорбция лучше в кишечнике; в щелочной моче подвергаются реабсорбции)

Т. о., Чтобы ускорить выведение из организма слабой кислоты мочу необходимо ощелачивать, а чтобы ускорить выведение слабого основания ее необходимо подкислить (детоксикация по Попову).

Количественную зависимость процесса ионизации лекарства при различном рН среды позволяет получить уравнение Henderson – Hasselbach :

Где pKa соответствует значению pH, при котором концентрации ионизированной и неионизированной форм находятся в равновесии.

Уравнение Гендерсона-Гассельбаха позволяет оценить степень ионизации ЛС при данном значении рН и предсказать вероятность его проникновения через клеточную мембрану.

(1) Для разбавленной кислоты, A,

HA ↔ H+ + A – , где HA – концентрация неионизированной (протонированной) формы кислоты и A – – концентрация ионизированной (непротонированной) формы.

(2) Для слабого основания, B,

BH+ ↔ H+ + B, где BH+ – концентрация протонированной формы основания, B – концентрация непротонированной формы

Зная рН среды и рКа вещества, можно по вычисленному логарифму определить степень ионизации лекарства, а значит, и степень его всасывания из желудочно-кишечного тракта, реабсорбции или экскреции почками при разных значениях рН мочи и т. д.

8. Перенос лекарств в организме. Водная диффузия и диффузия в липидах (закон Фика). Активный транспорт.

Перенос ЛС в организме может осуществляться водной и липидной диффузией, активным транспортом, эндо – и пиноцитозом.

Особености перенос ЛС в организме водной диффузией:

1. Эпителиальные покровы (слизистые ЖКТ, полости рта и др.) – водная диффузия только очень малых молекул (метанол, ионы лития и т. д.)

2. Капилляры (кроме мозговых) – фильтрация веществ с молекулярной массой до 20-30 тыс. Да.

3. Капилляры мозга – в основном не имеют водных пор, за исключением областей гипофиза, эпифиза, зоны IV желудочка, хориоидного сплетения, медианного возвышения

4. Плацента – не имеет водных пор (хотя вопрос спорный).

5. Связывание ЛС с белками крови препятствует их выходу из кровяного русла, а значит, и водной диффузии

6. Диффузия в воде зависит от размеров молекул ЛС и водных пор

Особенности липидной диффузии:

1. Основной механизм переноса ЛС через клеточные мембраны

2. Определяется липофильностью диффундируемого вещества (т. е. коэффициентом распределения «масло/вода») и градиентом концентрации, может быть ограничена очень низкой растворимостью вещества в воде (что препятствует проникновению ЛС в водную фазу мембран)

3. Легко диффундируют неполярные соединения, трудно – ионы.

Любая диффузия (и водная, и в липидах) подчиняется закону диффузии Фика:

Скорость диффузии – количество переносимых в единицу времени молекул лекарства; С1 – концентрация вещества снаружи мембраны;С2 – концентрация вещества изнутри мембраны.

Следствие из закона Фика:

1) фильтрация ЛС тем выше, чем больше его концентрация в месте введения {S абсорбируемой поверхности в кишечнике больше, чем в желудке, поэтому абсорбция ЛС в кишечника более быстрая}

2) фильтрация ЛС тем выше, чем больше концентрация ЛС в месте введения

3) фильтрация ЛС тем выше, чем меньше толщина преодолеваемой биологической мембраны {толщина барьера в альвеолах легких значительно меньше, чем кожи, поэтому скорость абсорбции выше в легких}

Активный транспорт – перенос ЛC независимо от градиента концентрации с использованием энергии АТФ, характерен для гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот, пиримидинов. Характеризуется: а) избирательностью к определенным соединениям б) возможностью конкуренции двух веществ за один транспортный механизм в) насыщаемостью при высоких концентрациях вещества г) возможностью транспорта против градиента концентрации д) затратой энергии.

9. Центральный постулат фармакокинетики концентрация лекарства в крови – основной параметр для управления терапевтическим эффектом. Задачи, решаемые на основании знания этого постулата.

Центральный постулат (догма) фармакокинетики: концентрация ЛВ в плазме крови детерминирует (количественно определяет) фармакологический эффект.

В большинстве случаев скорость всасывания, распределения, метаболизма и экскреции ЛС пропорциональна их концентрации в плазме крови (подчиняется закону действующих масс), поэтому зная ее возможно:

1) определить период полуэлиминации (для ЛС с кинетикой первого порядка)

2) объяснить длительность некоторых токсических эффектов ЛС (для ЛС в высоких дозах с кинетикой насыщения)

10. Биодоступность лекарств – определение, сущность, количественное выражение, детерминанты. Понятие о биодоступности

Биодоступность (F) – характеризует полноту и скорость всасывания ЛС при внесистемных путях введения – отражает количество неизмененного вещества, которое достигло системного кровотока, относительно исходной дозы препарата.

F составляет 100% для ЛС, которые вводят внутривенно. При введении другими путями F обычно меньше из-за неполной абсорбции и частичного метаболизма в периферических тканях. F равна 0, если ЛС не всасывается из просвета ЖКТ.

Для оценки F строят кривую зависимости концентрации ЛС в крови от времени после его введения внутривенно, а также после введения исследуемым путем. Это т. н. фармакокинетические кривые зависимости «время-концентрация». Путем интегрирования находят значения площади под фармакокинетической кривой и рассчитывают F как отношение:

≤ 1, где AUC – площадь под фармакокинетической кривой (Area Under Curve)

Биодоступность > 70% считается высокой, ниже 30% – низкой.

Детерминанты биодоступности:

1) скорость всасывания

2) полнота всасывания – недостаточная абсорбция ЛС вследствие его очень высокой гидрофильности или липофильности, метаболизма бактериями кишечника при энтеральном введении и т. д.

3) пресистемная элиминация – при высокой биотрансформация в печени F ЛС низкая (нитроглицерин при пероральном введении).

4) лекарственная форма – сублингвальные таблетки и ректальные суппозитории помогают ЛС избежать пресистемной элиминации.

11. Распределение лекарств в организме. Отсеки, лиганды. Основные детерминанты распределения.

Распределение ЛС – процесс распространения ЛС по органам и тканям после того, как они поступят в системный кровоток.

Отсеки распределения:

1. Внеклеточное пространство (плазма, межклеточная жидкость)

2. Клетки (цитоплазма, мембрана органелл)

3. Жировая и костная ткань (депонирование ЛС)

У человека массой 70 кг объемы жидких сред составляют в целом 42 л, тогда если:

[ Vd=3-4 л, то все лекарство распределено в крови;

[ Vd= 4-14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;

[ Vd=14-42 л, то все лекарство приблизительно равномерно распределено в организме;

[ Vd>42 л, то все лекарство находится преимущественно во внеклеточном пространстве.

Молекулярные лиганды ЛС:

А) специфические и неспецифические рецепторы

Б) белки крови (альбумин, гликопротеин) и тканей

В) полисахариды соединительной ткани

Г) нуклеопротеиды (ДНК, РНК)

Детерминанты распределения:

· Природа ЛС – чем меньше размеры молекулы и липофильнее ЛС, тем быстрее и равномернее его распределение.

· Размер органов – чем больше размер органа, тем больше лекарственного средства может поступить в него без существенного изменения градиента концентраций

· Кровоток в органе – в хорошо перфузируемых тканях (мозг, сердце, почки) терапевтическая концентрация вещества создается значительно раньше, чем в тканях плохо перфузируемых (жировая, костная)

· Наличие гистогематических барьеров – ЛС легко проникают в ткани с плохо выраженным ГГБ

· Связывание лекарства с белками плазмы – чем больше связанная фракция ЛС, тем хуже его распределение в ткани, т. к. покидать капилляр могут лишь свободные молекулы.

· Депонирование лекарства в тканях – связывание ЛС с белками тканей способствует его накоплению в них, т. к. снижается концентрация свободного ЛС в периваскулярном пространстве и постоянно поддерживается высокий градиент концентраций между кровью и тканями.

Количественной характеристикой распределения лекарства является кажущийся объем распределения (Vd).

Кажущийся объем распределения Vd – это гипотетический объем жидкости, в котором может распределиться вся введенная доза лекарства, чтобы создалась концентрация, равная концентрации в плазме крови.

Vd равен отношению введенной дозы (общего количества лекарства в организме) к его концентрации в плазме крови:

.

Чем больше кажущийся объем распределения, тем большая часть лекарств распределяется в ткани.

12. Константа элиминации, ее сущность, размерность, связь с другими фармакокинетическими параметрами.

Константа скорости элиминации (kel, мин-1) – показывает, какая часть ЛС элиминируется из организма в единицу времени Þ Kel = Aвыд/Аобщ, где Авыд – количество ЛС, выделяемое в ед. времени, Аобщ – общее количество ЛС в организме.

Значение kel обычно находят путем решения фармакокинетического уравнения, описывающего процесс элиминации лекарства из крови, поэтому kel называют модельным показателем кинетики. Непосредственного отношения к планированию режима дозирования kel не имеет, но ее значение используют для расчета других фармакокинетических параметров.

Константа элиминации прямо пропорциональна клиренсу и обратно пропорционально объему распределения (из определения клиренса): Kel=CL/Vd; = час-1/мин-1=доля в час.

13. Период полувыведения лекарств, его сущность, размерность, взаимосвязь с другими фармакокинетическими параметрами.

Период полуэлиминации (t½, мин) – это время, необходимое для снижения концентрации ЛС в крови ровно наполовину. При этом не играет роли каким путем достигается снижение концентрации – при помощи биотрансформации, экскреции или же за счет сочетания обоих процессов.

Период полуэлиминации определяют по формуле:

Период полувыведения – важнейший фармакокинетический параметр, позволяющий:

Б) определить время полной элиминации препарата

В) предсказать концентрацию ЛС в любой момент времени (для ЛС с кинетикой первого порядка)

14. Клиренс как главный параметр фармакокинетики для управления режимом дозирования. Его сущность, размерность и связь с другими фармакокинетическими показателями.

Клиренс (Cl, мл/мин) – объем крови, который очищается от ЛС за единицу времени.

Т. к. плазма (кровь) – «видимая» часть объема распределения, то клиренс – фракция объема распределения, из которой лекарство выделяется в единицу времени. Если обозначить общее количество лекарства в организме через Аобщ , а количество, которое выделилось через Авыд , то:

С другой стороны, из определения объема распределения следует, что общее количество лекарства в организме составляет Аобщ= Vd ´ C Тер/плазма . Подставляя это значение в формулу клиренса, мы получим:

.

Таким образом, клиренс – отношение скорости выведения лекарственного средства к его концентрации в плазме крови.

В таком виде формулу клиренса используют для расчета поддерживающей дозы лекарства (D П ), т. е той дозы лекарственного средства, которая должна скомпенсировать потерю лекарства и поддержать его уровень на постоянном уровне:

Скорость введения = скорость выведения = Cl ´ C Тер (доза/мин)

D П = скорость введения ´ T (T – интервал, между приемом лекарства)

Клиренс аддитивен , т. е. элиминация вещества из организма может происходить с участием процессов, идущих в почках, легких, печени и других органах: Clсистемный = Clпочечн. + Clпечени + Clдр.

Клиренс связан С периодом полуэлиминации ЛС и объемом распределения : t1/2=0,7*Vd/Cl.

15. Доза. Виды доз. Единицы дозирования лекарственных средств. Цели дозирования лекарств, способы и варианты введения, интервал введения.

Действие ЛС на организм в большей степени определяется их дозой.

Доза – количество вещества, введенное в организм за один прием; выражается в весовых, объемных или условных (биологических) единицах.

Виды доз:

А) разовая доза – количество вещества на один прием

Б) суточная доза – количество препарата, назначаемое на сутки в один или несколько приемов

В) курсовая доза – общее количество препарата на курс лечения

Г) терапевтические дозы – дозы, в которых препарат используют с лечебными или профилактическими целями (пороговые, или минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические дозы).

Д) токсические и смертельные дозы – дозы ЛВ, при которых они начинают оказывать выраженные токсические эффекты или вызывать смерть организма.

Е) загрузочная (вводная) доза – кол-во вводимого ЛС, которое заполняет весь объем распределения организма в действующей (терапевтической) концентрации: ВД = (Css * Vd)/F

Ж) поддерживающая доза – систематически вводимое количество ЛС, которое компенсирует потери ЛС с клиренсом: ПД = (Css * Cl * DT)/F

Единицы дозирования ЛС:

1) в граммах или долях грамма ЛС

2) количество ЛС в расчете на 1 Кг массы тела (например, 1 Мг/кг ) или на единицу поверхности тела (например, 1 Мг/м2 )

Цели дозирования ЛС:

1) определить количество ЛС, необходимое для того, чтобы вызвать нужный терапевтический эффект с определенной длительностью

2) избежать явлений интоксикации и побочных эффектов при введении ЛС

Способы введения ЛС : 1) энтерально 2) парентерально (см. в. 5)

Варианты введения ЛС :

А) непрерывный (путем длительных внутрисосудистых инфузий ЛС капельно или через автоматические дозаторы). При непрерывном введении ЛС его концентрация в организме изменяется плавно и не подвергается значительным колебаниям

Б) прерывистое введение (инъекционным или неинъекционным способами) – введение лекарства через определенные промежутки времени (интервалы дозирования). При прерывистом введении ЛС его концентрация в организме непрерывно колеблется. После приема определенной дозы она вначале повышается, а затем постепенно снижается, достигая минимальных значений перед очередным введением лекарства. Колебания концентрации тем значительнее, чем больше вводимая доза лекарства и интервал между введениями.

Интервал введения – интервал между вводимыми дозами, обеспечивающий поддержание терапевтической концентрации вещества в крови.

16. Введение лекарств с постоянной скоростью. Кинетика концентрации препарата в крови. Стационарная концентрация препарата в крови (Css ), время ее достижения, расчет и управление ею.

Особенность введения ЛС с постоянной скоростью – плавное изменение его концентрации в крови при введении, при этом:

1) время достижения стационарной концентрации лекарства составляет 4-5t½ и не зависит от скорости инфузии (величины вводимой дозы)

2) при увеличении скорости инфузии (вводимой дозы) величина СSS также увеличивается в пропорциональное число раз

3) элиминация лекарства из организма после прекращения инфузии занимает 4-5t½.

С Ss – равновесная стационарная концентрация – концентрация ЛС, достигаемая при скорости введения равной скорости выведения, поэтому:

(из определения клиренса)

За каждый последующий период полувыведения концентрация ЛС прирастает на половину от оставшейся концентрации. Все ЛС, подчиняющиеся закону элиминации первого порядка, Будут достигать Css через 4-5 периодов полувыведения.

Подходы к управлению уровнем С Ss : изменить вводимую дозу ЛС или интервал введения

17. Прерывистое введение лекарств. Кинетика концентрации препарата в крови, терапевтический и токсический диапазон концентраций. Расчет стационарной концентрации (C Ss ), границ ее колебаний и управление ею. Адекватный интервал введения дискретных доз.

Колебания концентрации ЛС в плазме крови: 1 – при постоянном внутривенном капельном введении; 2 -при дробном введении той же суточной дозы с интервалом 8 ч;3 - при введении суточной дозы с интервалом 24 ч.

Прерывистое введение ЛС – введение определенного количества ЛС через некоторые промежутки времени.

Равновесная стационарная концентрация достигается через 4-5 периодов полуэлиминации, время ее достижения не зависит от дозы (в начале, когда уровень концентрации ЛС невысок, скорость его элиминации также невысока; по мере увеличения количества вещества в организме нарастает и скорость его элиминации, поэтому рано или поздно наступит такой момент, когда возросшая скорость элиминации уравновесит вводимую дозу ЛС и дальнейший рост концентрации прекратиться)

Css прямо пропорциональна дозе ЛС и обратно пропорциональна интервалу введения и клиренсу ЛС.

Границы колебаний Css: ; Cssmin = Cssmax × (1 – эл. фр.). Колебания концентрации ЛС пропорциональны T/t1/2.

Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно) – это интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочных действий.

Токсический диапазон – интервал концентрации от высшей терапевтической до смертельной.

Адекватный режим введения дискретных доз : такой режим введения, при котором флюктуация концентрации препарата в крови укладывается в терапевтический диапазон. Для определения адекватного режима введения ЛС необходимо рассчитать. Разница между Cssmax и Cssmin при этом не должна превысить 2Css.

Управление колебаниями Css :

Размах колебаний Css прямо пропорционален дозе ЛС и обратно пропорционален интервалу его введения.

1. Изменить дозу ЛС : при увеличении дозы ЛС диапазон колебаний его Css пропорционально увеличивается

2. Изменить интервал введения ЛС : при увеличении интервала введения ЛС диапазон колебаний его Css пропорционально уменьшается

3. Одновременно изменить дозу и интервал введения

18. Вводная (загрузочная) доза. Терапевтический смысл, расчет по фармакокинетическим параметрам, условия и ограничения ее использования.

Вводная (загрузочная) доза – доза, вводимая за один прием и заполняющая весь объем распределения в действующей терапевтической концентрации. ВД=(Css*Vd)/F ; =мг/л, =л/кг

Терапевтический смысл : вводная доза быстро обеспечивает действующую терапевтическую концентрацию ЛС в крови, что позволяет, например, быстро купировать приступ БА, аритмии и т. д.

Вводная доза может быть введена за один раз лишь тогда, когда Игнорируется процесс распределения вещества

Ограничение использования ВД : если распределение ЛС происходит Значительно медленнее, чем его поступление в кровь , введение сразу всей загрузочной дозы (особенно внутривенно) создаст концентрацию значительно выше терапевтической и обусловит возникновение токсических эффектов. Условие использования ВД : поэтому введение нагрузочных доз Всегда должно быть медленным или дробным .

19. Поддерживающие дозы, их терапевтический смысл и расчет для оптимального режима дозирования.

Поддерживающая доза – доза ЛС, вводимая систематически, которая заполняет объем клиренса, т. е. тот фрагмент Vd, который очищается от ЛС за интервал DT: ПД=(Css*Cl*DT)/F.

Терапевтический смысл : ПД компенсирует потери с клиренсом за интервал между введениями препарата.

Расчет для оптимального дозирования ЛС (для быстрого купирования приступа):

1. Рассчитываем ВД: ВД=(Css*Vd)/F

2. Выбираем интервал введения DT (обычно большинство ЛС назначается с интервалом, близким к t1/2) и рассчитываем ПД: ПД=(Css*Cl*DT)/F

3. Проверяем, не выходят ли колебания ЛС в крови за пределы терапевтического диапазона путем расчета Cssmax и Сssmin: ; Cssmin = Cssmax × (1 – эл. фр.). Разница между Cssmax и Сssmin не должна превышать двух Css.

Элиминируемая фракция находится по графику (см. в.16) или по формуле:

4. Если при выбранном нами интервале введения ЛС его колебания выходят за пределы терапевтического диапазона, меняем DT и повторяем расчет (пункт 2 – пункт 4)

NB! Если ЛС не предназначено для купирования неотложных состояний или принимается в таблетках, ВД не рассчитывается.

20. Индивидуальные, возрастные и половые различия фармакокинетики лекарств. Поправки для расчета индивидуальных значений объема распределения лекарств.

1. Возрастные различия фармакокинеткики лекарств.

2. Половые различия в действии лекарств . Для женщин характерна меньшая масса тела, чем для мужчин, поэтому и величина доз лекарства для них должна находиться, как правило, у нижней границы диапазона терапевтических доз.

3. Патологические состояния организма и действие лекарств

А) заболевания печени: ­ F ЛС из-за выключения пресистемного метаболизма, ­ фракция несвязанного ЛС из-за недостатка синтеза альбуминов, пролонгируются эффекты ЛС из-за ¯ их биотрансформации.

Б) патология почек: замедляется элиминация ЛС, которые выводятся через почки

4. Генетические факторы – дефицит тех или иных ферментов метаболизма ЛС может способствовать пролонгированию их действия (псевдохолинэстераза и т. д.)

Поправки для расчета индивидуальных значений объема распределения ЛС:

А) при ожирении липофобные ЛС не растворимо в жировой ткани Þ необходимо вычислить идеальный вес по росту (формула Брока: идеальный вес = рост (в см) – 100) и пересчитать Vd на идеальный вес по росту.

Б) при отеках нужно вычислить избыточный объём воды = избыточный вес – идеальный, Vd надо увеличивать на литр каждого избыточного килограмма воды.

Зависимость основных фармакокинетических параметров от различных факторов:

1. Всасывание ЛС: при ­ возраста ¯ абсорбция ЛС, ­ его метаболизм в ходе пресистемной элиминации, изменяется биодоступность ЛС.

2. Объем распределения Vd: ¯ с возрастом и при ожирении, ­ при отеках

3. Период полувыведения: изменяется с возрастом и при ожирении (т. к. уменьшается Vd)

4. Клиренс: определяется функциональным состоянием почек и печени

21. Почечный клиренс лекарств, механизмы, их количественные и качественные характеристики.

Почечный клиренс – это мера объема плазмы крови, которая очищается от лекарственного вещества в единицу времени почками: Cl (мл/мин) = U × V/P, где U – концентрация ЛС в мл мочи, V – объем мочи, выделяемой в мин и P = концентрация ЛС в мл плазмы.

Механизмы почечного клиренса и их характеристика:

1. Фильтрация : ЛС, выделяемое Только фильтрацией {инсулин} будет иметь клиренс, равный СКФ (125-130 мл/мин)

Определяется: почечным кровотоком, несвязанной фракцией ЛС и фильтрационной способностью почек.

Большинство препаратов имеет низкие молекулярные массы и поэтому свободно фильтруется от плазмы в клубочке.

2. Активная секреция : ЛС, выделяемое Фильтрацией и полной секрецией {парааминогиппуриевая кислота}, будет иметь клиренс, равный почечному плазменному клиренсу (650 мл/мин)

Почечный каналец содержит две транспортных системы , которые могут выделить препараты в ультрафильтрат, одна для органических кислот и другая для органических оснований. Эти системы требуют энергии для активного транспорта против градиента концентраций; они – место конкуренции за переносчика одних лекарственных веществ с другими.

Определяется: максимальной скоростью секреции, объемом мочи

3. Реабсорбция : значения клиренса между 130 и 650 мл/мин предполагают, что ЛС Фильтруется, выделяется, и частично повторно реабсорбируется

Реабсорбция происходит на протяжении всего почечного канала и зависит от полярности ЛС, реабсорбируются неполярные, липофильные.

Определяется: величиной рН первичной и ионизацией ЛС

Ряд таких показателей как Возраст, совместное употребление нескольких лекарственных препаратов, болезни значительно влияют на почечный клиренс:

А) почечная недостаточность ® уменьшение клиренса ЛС® высокий уровень ЛС в крови

Б) гломерулонефрит ® потеря сывороточного белка, который обычно был доступен и связывал ЛС ® увеличение уровня свободной фракции ЛС в плазме

22. Факторы, влияющие на почечный клиренс лекарств. Зависимость клиренса от физико-химических свойств лекарственных средств.

Факторы, влияющие на почечный Cl :

А) гломерулярная фильтрация

Б) скорость почечного кровотока

В) максимальная скорость секреции

Г) объём мочи

Д) фракция несвязанная в крови

Зависимость почечного клиренса от физико-химических свойств ЛВ:

Общие закономерности: 1) полярные ЛС не реабсорбируются, неполярные – реабсорбируются 2) ионные ЛС секретируются, не ионные – не секретируются.

I. Неполярные неионогенные вещества: фильтруются только в несвязанных формах, не секретируются, реабсорбируются

Почечный клиренс мал и определяется: а) фракцией ЛС, несвязанной в крови б) объемом мочи

II. Полярные неионогенные вещества: фильтруются в несвязанной форме, не секретируют, не реабсорбируются

Почечный клиренс высокий, определяется: а) фракцией ЛС, несвязанной в крови б) скоростью гломерулярной фильтрации

III. Ионизированные в моче неполярные в неионной форме: фильтруются, активно секретируются, неполярные реабсорбируются

Почечный клиренс определяется: а) фракцией ЛС, несвязанной в крови б) фракцией ЛС, ионизированной в моче в) объемом мочи

IV. Ионизированные в моче полярные в неионизированном виде: фильтруются, активно секретируются, не реабсорбируются

Почечный клиренс определяется: а) почечным кровотоком и скоростью гломерулярной фильтрации б) максимальной скоростью секреции

23. Печеночный клиренс лекарств, его детерминанты и ограничения. Энтерогепатический цикл лекарственных средств.

Механизмы печеночного клиренса:

1) метаболизм (биотрансформация) путем окисления, восстановления, алкилирования, гидролиза, коньюгации и т. д.

Основная стратегия метаболизма ксенобиотиков: неполярные вещества ® полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой.

2) секреция (выведение нетрансформированных веществ в желчь)

Только полярные вещества с молекулярной массой > 250 активной транспортируются в желчь (органические кислоты, основания).

Детерминанты печеночного клиренса:

А) Скорость кровотока в печени

Б) Максимальная скорость экскреции или метаболических превращений

В) Km – константа Михаэлиса

Г) Несвязанная с белком фракция

Ограничения печеночного клиренса:

1. Если Vmax/Km велико → Cl печ = скорости кровотока в печени

2. Если Vmax/Km средние величины → Cl = сумма всех факторов

3. Если Vmax/Km мало → Cl печ мал, ограничен

Энтерогепатический цикл ЛС – Ряд препаратов и продуктов их превращения в значительном коли­честве выводится с желчью в кишечник, откуда частично выводится с экс­крементами, а частично – Повторно всасывается в кровь , вновь попадает в печень и выводится в кишечник.

Печеночная элиминация препаратов может быть значительно изменена Болезнью печени, возрастом, диетой, генетикой, продолжительность назначения лекарственных средств (например, вследствие индукция печеночных ферментов), и других факторов.

24. Факторы, изменяющие клиренс лекарственных веществ.

1. Взаимодействия ЛС на уровне: почечной секреции, биохимической трансформации, явлений ферментативной индукции

2. Болезни почек: нарушения кровотока, острые и хронические поражения почек, исходы длительных почечных заболеваний

3. Болезни печени: алкогольный цирроз, первичный цирроз, гепатиты, гепатомы

4. Болезни ЖКТ и эндокринных органов

5. Индивидуальная непереносимость {отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина}

25. Коррекция лекарственной терапии при заболеваниях печени и почек. Общие подходы. Коррекция режима дозирования под контролем общего клиренса препарата.

1. Отменить препараты, которые не являются необходимыми

2. При заболеваниях почек использовать препараты, выделяющиеся с печенью и наоборот.

3. Снизить дозу или увеличить интервал между введениями

4. Тщательный мониторинг за побочными и токсическими эффектами

5. При отсутствии фармакологического эффекта повышать дозу необходимо медленно и под контролем фармакологических и токсических эффектов

6. При возможности определить концентрацию вещества в плазме и корригировать терапию по Сl препарата индивидуально

7. Использовать косвенный способ оценки Cl.

Коррекция режима дозирования под контролем общего клиренса препарата:

Коррекция дозы: Динд.=Дтипичн.×Clинд./Clтипичн.

При непрерывном внутривенном введении препарата: Скорость введения индивидуальная = Скорость введения типичная × Cl инд. / Cl типичн.

При прерывистом введении: 1) изменить дозу 2) изменить интервал 3) изменить оба параметра. Например, при уменьшении клиренса на 50% можно уменьшить на 50% дозу и сохранить интервал или увеличить в два раза интервал и сохранить дозу. Предпочтительно уменьшать дозу и сохранять интервал введения.

26. Коррекция режима дозирования под контролем остаточной функции почек.

Клиренс креатинина – важнейший количественный индикатор функции почек, на основе которого можно скоректировать режим дозирования

Нам известно:

А) остаточная функция почек, определяющаяся клиренсом креатинина у данного больного Clкр/больного

Б) общий клиренс данного ЛС (СlЛС/общий) и доля почечного клиренса ЛС в общем клиренсе

В) нормальный клиренс креатинина Clкр/норма по нормограмме

3) Css и F для данного ЛС (из справочника)

Найти : дозу ЛС для данного больного

ClЛС/почечный норма = ClЛС/общий Х долю почечного клиренса ЛС в общем клиренсе

СlЛС/почечный больного = Clкр/больного / Сlкр/норма * ClЛС/почечный норма

ClЛС/не почечный норма = ClЛС/общий – ClЛС/почечный норма

ClЛС/общий больного = СlЛС/почечный больного + ClЛС/не почечный норма

Доза данного ЛС внутрь при нормальной функции почек равна: ПДнорма = Css X Cl / F

Доза данного ЛС внутрь для нашего больного равна: ПДбольного = ПДнорма Х СlЛС/общий больного / СlЛС/общий

Ответ : ПДбольного

27. Коррекция лекарственной терапии при поражении печени и других патологических состояниях.

Заболевания печени могут снижать клиренс и удлинять период полувыведения многих ЛС. Однако у некоторых препаратов, которые элиминируются печенью, не происходит изменения этих показателей при нарушениях функции печени, поэтому Заболевания печени не всегда влияют на собственный печеночный клиренс . В настоящее время нет надежного маркера, который можно было бы использовать для предсказания печеночного клиренса подобного клиренсу креатинина.

Коррекцию режима дозирования при заболевании почек см. выше в в.26, общие принципы коррекции – в.25.

28. Стратегия индивидуальной лекарственной терапии.

Признание важной роли концентрации как связующего звена фармакокинетики и фармакодинамики способствует созданию стратегии целевой концентрации – оптимизации дозы у данного больного на основе измерения концентрации ЛС. Она складывается из следующих этапов:

1. Выбор целевой концентрации

2. Расчет Vd и Cl на основе типовых значений и внесения поправок с учетом таких факторов как масса тела и функция почек.

3. Ввод загрузочной дозы или поддерживающей дозы, рассчитанных с учетом значений TC, Vd и Cl.

4. Регистрация реакции больного и определение концентрации ЛС

5. Пересмотр Vd и Cl на основе результатов измерения концентрации.

6. Повтор шагов 3-6 с целью подбора необходимой для оптимальной реакции на лекарство поддерживающей дозы.

29. Биотрансформация лекарственных средств, ее биологический смысл, основная направленность и влияние на активность лекарств. Основные фазы метаболических превращений лекарств в организме.

Биотрансформация ЛС – химические превращения ЛС в организме.

Биологический смысл биотрансформации ЛС : создание субстрата, удобного для последующей утилизации (в качестве энергетического или пластического материала) или в ускорении выведения ЛС из организма.

Основная направленность метаболических превращений ЛС : неполярные ЛС → полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой.

Выделяют две фазы метаболических реакций ЛС:

1) Метаболическая трансформация (несинтетические реакции, фаза 1) – превращение веществ за счет микросомального и внемикросомального окисления, восстановления и гидролиза

2) конъюгация (синтетические реакции, фаза 2) – биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений путем а) образования глюкуронидов б) эфиров глицерина в) сульфоэфиров г) ацетилирования д) метилирования

Влияние биотрансформации на фармакологическую активность ЛС:

1) чаще всего метаболиты биотрансформации не обладают фармакологической активностью или их активность снижена по сравнению с исходным веществом

2) в некоторых случаях метаболиты могут сохранять активность и даже превосходить по активности исходное вещество (кодеин метаболизируется до более фармакологически активного морфина)

3) иногда в ходе биотрансформации образуются токсичные вещества (метаболиты изониазида, лидокаина)

4) иногда в ходе биотрансформации образуются метаболиты с противоположными фармакологическими свойствами (метаболиты неселективных агонистов b2- адренорецепторов обладают свойствами блокаторов этих рецепторов)

5) ряд веществ является пролекарствами, которые исходно не дают фармакологических эффектов, но в ходе биотрансформации преобразуются в БАВ (неактивная L-допа, проникая через ГЭБ, превращается в мозге в активный дофамин, при этом нет системных эффектов дофамина).

30. Клиническое значение биотрансформации лекарств. Влияние пола, возраста, массы тела, экологических факторов, курения, алкоголя на биотрансформацию лекарств.

Клиническое значение биотрансформации ЛС : т. к. доза и частота приема, необходимые для достижения эффективной концентрации в крови и тканях, могут варьировать у больных из-за индивидуальных различий в распределении, скорости метаболизма и элиминации ЛС, важен их учет в клинической практике.

Влияние на биотрансформацию ЛС различных факторов:

А) Функциональное состояние печени : при ее заболеваниях клиренс ЛС обычно уменьшается, а период полуэлиминации возрастает.

Б) Влияние факторов среды : курение способствует индукции цитохрома P450, в результате чего ускоряется метаболизм ЛС в ходе микросомального окисления

В) У вегетарианцев биотрансформация ЛС замедлена

Г) у пожилых и молодых пациентов характерна повышенная чувствительность к фармакологическому или токсическому действию ЛС (у лиц пожилого возраста и у детей до 6 мес активность микросомального окисления снижена)

Д) у мужчин метаболизм некоторых ЛС происходит быстрее, чем у женщин, т. к. андрогены стимулируют синтез микросомальных ферментов печени {этанол}

Е) Высокое содержание в пище белков и интенсивная физическая нагрузка : ускорение метаболизма ЛС.

Ж) Алкоголь и ожирение замедляют метаболизм ЛС

31. Метаболическое взаимодействие лекарств. Болезни, влияющие на их биотрансформацию.

Метаболическое взаимодействие ЛС:

1) индукция ферментов метаболизма ЛС – абсолютное увеличение их количества и активности вследствие воздействия на них определенных ЛС. Индукция ведет к ускорению метаболизма ЛС и (как правило, но не всегда) к снижению их фармакологической активности (рифампицин, барбитураты – индукторы цитохрома P450)

2) ингибирование ферментов метаболизма ЛС – угнетение активности ферментов метаболизма под действием некоторых ксенобиотиков:

А) конкурентное метаболическое взаимодействие – ЛС с высоким аффинитетом к определенным ферментам снижают метаболизм ЛС с более низким аффинитетом к этим ферментам (верапамил)

Б) связывание с геном, индуцирующим синтез определенных изоферментов цитохрома P450 (цимедин)

В) прямая инактивация изоферментов цитохрома P450 (флавоноиды)

Болезни, влияющие на метаболизм ЛС:

А) болезни почек (нарушение почечного кровотока, острые и хронические заболевания почек, исходы длительных почечных заболеваний)

Б) болезни печени (первичный и алкогольный циррозы, гепатиты, гепатомы)

В) болезни ЖКТ и эндокринных органов

В) индивидуальная непереносимость некоторых ЛС (отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина)

32. Пути и механизмы выведения лекарств из организма. Возможности управления выведением лекарств.

Пути и механизмы выведения ЛС: элиминация ЛС печенью и почками и некоторыми другими органами:

А) почками путем фильтрации, секреции, реабсорбции

Б) печенью путем биотрансформации, экскреции с желчью

В) через легкие, слюну, пот, молоко и т. д. путем секреции, испарения

Возможности управления процессами выведения ЛС:

1. управление pH: в щелочной моче повышается выведение кислых соединений, в кислой – выведение основных соединений

2. применение желчегонных препаратов (холензим, аллохол)

3. гемодиализ, перитонеальный диализ, гемосорбция, лимфосорбция

4. форсированный диурез (в/в NaCl или глюкоза для водной нагрузки + фуросемид или маннитол)

5. промывание желудка, применение клизм

33. Концепция рецепторов в фармакологии, молекулярная природа рецепторов, сигнальные механизмы действия лекарств (типы трансмембранной сигнализации и вторичные посредники).

Рецепторы – Молекулярные компоненты клетки или организма, которые взаимодействуют с ЛС и индуцируют ряд биохимических событий, ведущих к развитию фармакологического эффекта.

Концепция рецепторов в фармакологии:

1. Рецепторы детерминируют количественные закономерности действия ЛС

2. Рецепторы ответственны за селективность действия ЛС

3. Рецепторы посредники действия фармакологических антагонистов

Концепция рецепторов – основа целенаправленного применения лекарственных средств, влияющих на регуляторные, биохимические процессы и коммуникации.

Молекулярная природа рецепторов:

1. регуляторные белки, посредники действия различных химических сигналов: нейромедиаторов, гормонов, аутокоидов

2. ферменты и трансмембранные белки переносчики (Na+, K+ АТФаза)

3. структурные белки (тубулин, белки цитоскелета, клеточная поверхность)

4. ядерные белки и нуклеиновые кислоты

Сигнальные механизмы действия лекарств:

1) проникновение растворимых в липидах лигандов через мембрану и их действие на внутриклеточные рецепторы.

2) сигнальная молекула связывается с внеклеточным доменом трансмембранного белка и активирует ферментативную активность его цитоплазматического домена.

3) сигнальная молекула связывается с ионным каналом и регулирует его открытие.

4) сигнальная молекула связывается с рецептором на поверхности клетки, который сопряжен с эффекторным ферментом посредством G-белка. G-белок активирует вторичный посредник.

Типы трансмембранной сигнализации:

А) через 1-TMS-рецепторы, обладающие и не обладающие тирозинкиназной активностью

Б) через 7-ТMS-рецепторы, связанные с G-белком

В) через ионные каналы (лиганд-зависимые, потенциал-зависимые, щелевые контакты)

Вторичные посредники : цАМФ, ионы Ca2+, ДАГ, ИФ3.

34. Физико-химические и химические механизмы действия лекарственных веществ.

А) Физико-химическое взаимодействие с биосубстратом – неэлектролитное действие.

Основные фармакологические эффекты: 1) наркотическое 2) обще депрессивное 3) парализующее 4) местно раздражающее 5) мембранолитическое действия.

Химическая природа веществ: химически инертные углеводороды, эфиры, спирты, альдегиды, барбитураты, газовые наркотические средства

Механизм действия – обратимое деструирование мембран.

Б) Химический (молекулярно-биохимический) механизм действия лекарственных средств.

Основные типы химического взаимодействия с биосубстратом:

1. Слабые (нековалентные, обратимые взаимодействия) (водородные, ионные, монодипольные, гидрофобные).
2. Ковалентные связи (алкилирование).

Значение нековалентных взаимодействий ЛС : действие неспецифично, не зависит от химического строения вещества.

Значение ковалентных взаимодействий ЛС : действие специфично, критически зависит от химических строения, реализиуется посредством влияния на рецепторы.

35. Термины и понятия количественной фармакологии: эффект, эффективность, активность, агонист (полный, частичный), антагонист. Клиническое различие понятий активность и эффективность лекарств.

Эффект (ответ) – количественный выход реакции взаимодействия клетки, органа, системы или организма с фармакологическим агентом.

Эффективность – мера реакции по оси эффекта – величина отклика биологической системы на фармакологическое воздействие; Это способность ЛС оказывать максимально возможное для него действие . Т. е. фактически это максимальная величина эффекта, которую можно достигнуть при введении данного лекарства. Численно характеризуется величиной Еmax. Чем выше Еmax, тем выше эффективность лекарства

Активность – мера чувствительности к ЛС по оси концентраций, характеризует аффинность (сродство лиганда к рецептору), Показывает, какая доза (концентрация) ЛС способна вызвать развитие стандартного эффекта, равного 50% от максимально возможного для этого лекарства . Численно характеризуется величиной ЕС50 или ED50. Чем выше активность ЛС, тем меньшая его доза требуется для воспроизведения терапевтического эффекта.

Эффективность: 1=2>3

Активность: 1>3>2

В клинической деятельности важнее знать эффективность, а не активность, т. к. нас больше интересует способность ЛС вызывать определенное действие в организме.

Агонист – лиганд, который связывается с рецептором и вызывает биологическую реакция, срабатывание физиологической системы. Полный агонист – максимальный отклик, Частичный – вызывают меньшую реакцию даже при оккупации всех рецепторов.

Антагонист – лиганды занимающие рецепторы или изменяющие их таким образом, что они утрачивают способность взаимодействовать с другими лигандами, но сами не вызывающие биологической реакции (блокируют действие агонистов).

Конкурентные антагонисты – взаимодействуют с рецепторами обратимо и тем самым конкурируют с агонистами. Увеличение концентрации агониста может полностью устранить эффект антагониста. Конкурентный антагонист сдвигает кривую «доза-эффект» для агониста, увеличивает EC50, не влияет на Emax.

Неконкурентные антагонисты – необратимо изменяют сродство рецепторов к агонисту, связывание часто происходит не с активным участком рецептора, увеличение концентрации агониста не устраняет действие антагониста. Неконкурентный антагонист снижает Emax, не изменяет EC50, кривая «доза-эффект» сжимается относительно вертикальной оси.

36. Количественные закономерности действия лекарств. Закон уменьшения отклика биологических систем. Модель Кларка и ее следствия. Общий вид зависимости концентрация – эффект в нормальных и логнормальных координатах.

Модель Кларка-Ариенса:

1. Взаимодействие между лигандом (L) и рецептором (R) обратимы.

2. Все рецепторы для данного лиганда – эквивалентны и независимы (их насыщение не влияет на другие рецепторы).

3. Эффект прямо пропорционален числу занятых рецепторов.

4. Лиганд существует в двух состояниях: свободном и связанном с рецептором.

А) , где Kd – константа равновесия, Ke – внутренняя активность.

Б) Т. к. при возрастании количества лигандов в какой-то момент времени все рецепторы окажутся заняты, то максимально возможное количество образованных комплексов лиганд-рецептор описывается формулой:

= [R] × (1)

Эффект определяется вероятностью активации рецептора при связывании с лигандом, т. е. его внутренней активностью (Ке), поэтому E = Ke×. При этом эффект максимален при Ке=1 и минимален и Ке=0. Естественно, что максимальный эффект описывается соотношением Emax = Ke×, где – общее число рецепторов для данного лиганда

Эффект зависит и от концентрации лиганда на рецепторах [С], поэтому

E = Emax (2)

Из приведенных соотношений вытекает, что EC50=Kd

Emax – максимальный эффект, Bmax – максимальное число связанных рецепторов, EC50 – концентрация ЛС, при которой возникает эффект, равный половине от максимального, Kd – константа диссоциации вещества от рецептора, при которой связано 50% рецепторов.

Закону убывания отклика соответствует параболическая зависимость «концентрация – эффективность». Ответ на малые дозы ЛС обычно возрастает прямо пропорционально дозе . Однако при увеличении дозы прирост ответной реакции снижается и в конечном счете может быть достигнута доза, при которой не происходит дальнейшего увеличения ответа (за счет оккупации всех рецепторов для данного лиганда).

37. Изменение эффекта лекарств. Градуальная и квантовая оценка эффекта, сущность и клинические приложения. Меры количественной оценки активности и эффективности лекарств в экспериментальной и клинической практике.

Все фармакологические эффекты можно условно разделить на две категории:

А) Градуальные (непрерывные, интегральные) эффекты – такие эффекты ЛС, которые могут быть измерены количественно { действие гипотензивных ЛС – по уровню АД}. Описываются градуальной «кривой доза-эффект» (см. в. 36), на основе которой можно оценить: 1) индивидуальную чувствительность к ЛС 2) активность ЛС 3) максимальную эффективность ЛС

Б) Квантовые эффекты – такие эффекты ЛС, которые являются дискретной величиной, качественным признаком, т. е. описываются всего лишь несколькими вариантами состояний {головная боль после приема анальгетика или есть, или нет}. Описывается квантовой кривой доза-эффект, где отмечают зависимость проявления эффекта в популяции от величины принимаемой дозы ЛС. График зависимости доза-эффект при этом имеет куполообразный вид и идентичен Гауссовой кривой нормального распределения. На основе квантовой кривой можно: 1) оценить популяционную чувствительность ЛС 2) отметить наличие эффекта при данной дозе 3) выбрать среднюю терапевтическую дозу.

Различия между градуальной и квантовой характеристикой «доза-эффект»:

Количественная оценка активности и эффективности ЛС проводится на основе построения кривых «доза-эффект» и их последующей оценке (см. в.35)

38. Виды действия лекарственных средств. Изменение действия лекарств при их повторном введении.

Виды действия ЛС:

1. Местное действие – действие вещества, возникающее на месте его приложения (анестетик – на слизистую оболочку)

2. Резорбтивное (системное) действие – действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток, а затем в ткани. Зависит от путей введения ЛС и их способности проникать через биологические барьеры.

Как при местном, так и резорбтивном действии лекарственные средс­тва могут оказывать либо Прямое , либо Рефлекторное влияние:

А) прямое влияние – непосредственный контакт с органом-мишенью (адреналин на сердце).

Б) рефлекторное – изменение функции органов или нервных центров путем влияния на экстеро – и интерорецепторы (горчичники при патологии органов дыхания рефлекторно улучшают их трофику)

Изменения действия ЛС при их повторном введении:

1. Кумуляция – увеличение эффекта вследствие накопления в организме ЛС:

а) материальная кумуляция – накопление действующего вещества в организме {сердечные гликозиды}

б) функциональная кумуляция – нарастающие изменения функции систем организма {изменения функции ЦНС при хроническом алкоголизме}.

2. Толерантность (привыкание) – Снижение ответной реакции организма на повторные введения ЛС; для того, чтобы восстановить реакцию на ЛС, его приходится вводить во все бóльших и бóльших дозах {диазепам}:

А) истинная толерантность – наблюдается как при энтеральном, так и при парентеральном введении ЛС, не зависит от степени его всасывания в кровоток. В ее основе – фармакодинамические механизмы привыкания:

1) десенситизация – снижение чувствительности рецептора к лекарственному средству {b-адреномиметики при длительном применении приводят к фосфорилированию b-адренорецепторов, которые не способны ответить на b-адреномиметики}

2) Down-регуляция – снижение числа рецепторов к лекарственному средству {при повторных введениях наркотических анальгетиков количество опиоидных рецепторов снижается и требуются все бóльшие и бóльшие дозы лекарства, чтобы вызвать желаемый ответ} . Если ЛС блокирует рецепторы, то механизм толерантности к нему может быть связан с up-регуляцией – увеличением числа рецепторов к лекарственному средству (b-адреноблокаторы)

3) включение компенсаторных механизмов регуляции (при повторных введениях гипотензивных препаратов коллапс возникает значительно реже, чем при первом введении за счет адаптации барорецепторов)

Б) относительная толерантность (псевдотолерантность) – развивается только при введении ЛС внутрь и связан со снижением скорости и полноты всасывания лекарства

3. Тахифилаксия – состояние, при котором частое введение ЛС вызывает развитие толерантности уже через несколько часов, но при достаточно редких введениях ЛС его эффект сохраняется в полной мере. Развитие толерантности связано обычно с истощением эффекторных систем.

4. Лекарственная зависимость – непреодолимое стремление к приему вещества, вводимого ранее. Выделяют психическую (кокаин) и физическую (морфин) лекарственную зависимости.

5. Гиперчувствительность – аллергическая или другая иммунологическая реакция на ЛС при повторном введении.

39. Зависимость действия лекарств от возраста, пола и индивидуальных особенностей организма. Значение суточных ритмов.

А) От возраста : у детей и у пожилых чувствительность к ЛС повышена (т. к. у детей существует недостаточность многих ферментов, функции почек, повышенная проницаемость ГЭБ, в пожилом возрасте замедлено всасывание ЛС, менее эффективно протекает метаболизм, понижена скорость экскреции препаратов почками):

Б) От пола:

1) гипотензивные средства – клонидин, b-адреноблокаторы, диуретики могут вызывать нарушение сексуальных функций у мужчин, но не влияют на работу репродуктивной системы женщин.

2) анаболические стероиды вызывают бóльший эффект в организме женщин, чем в организме мужчин.

В) От индивидуальных особенностей организма : дефицит или избыток тех или иных ферментов метаболизма ЛС приводит к увеличению или уменьшению их действия (дефицит псевдохолинэстеразы крови – аномально длительная миорелаксация при применении сукцинилхолина)

Г) От суточных ритмов : изменение действия ЛС на организм количественно и качественно в зависимости от времени суток (максимальное действие при максимальной активности).

40. Вариабельность и изменчивость действия лекарств. Гипо – и гиперреактивность, толерантность и тахифилаксия, гиперчувствительность и идиосинкразия. Причины вариабельности действия лекарств и рациональная стратегия терапии.

Вариабельность отражает разности между индивидуумами в ответ на данное лекарственное средство.

Причины вариабельности действия ЛС:

1) изменение концентрации вещества в зоне рецептора – из-за различий в скорости всасывания, его распределения, метаболизма, элиминации

2) вариации в концентрации эндогенного лиганда рецептора – пропранолол (β-адреноблокатор) замедляет ЧСС у людей с повышенным уровнем катехоламинов в крови, но не влияет на фоновую ЧСС у спортсменов.

3) изменение плотности или функции рецепторов.

4) изменение компонентов реакции, расположенных дистальнее рецептора.

Рациональная стратегия терапии : назначение и дозировка ЛС с учетом вышеперечисленных причин вариабельности действия ЛС.

Гипореактивность – снижение эффекта данной дозы ЛС по сравнению с тем эффектом, который наблюдается у большинства пациентов. Гиперреакцивность – повышение эффекта данной дозы ЛС по сравнению с тем эффектом, который наблюдается у большинства пациентов.

Толерантность, тахифилаксия, гиперчувствительность – см. в.38

Идиосинкразия – извращенная реакция организма на данное ЛС, связанная с генетическими особенностями метаболизма ЛС или с индивидуальной иммунологической реактивностью, в т. ч. с аллергическими реакциями.

41. Оценка безопасности лекарств. Терапевтический индекс и стандартные границы безопасности.

Оценка безопасности осуществляется на двух уровнях:

А) доклиническом (получения сведений о токсичности ЛС, влияния на репродуктивные функции, эмбриотоксичность и тератогенность, отдаленные эффекты)

Б) клиническом (дальнейшая оценка эффективности и безопасности ЛС)

Если после того, как достигается плато эффекта, доза ЛС будет продолжать расти, то через определенный промежуток времени начнет проявляться его токсическое действие. Зависимость токсического действия от дозы (концентрации) ЛС носит такой же характер, как и его полезный эффект и может быть описана градуальной или квантовой кривыми. На этих кривых также может быть определена величина TD 50 или ТС50 – токсическая доза (концентрация) ЛС, которая вызывает токсический эффект, равный 50% от максимального (для квантовой кривой – токсический эффект у 50% лиц в популяции). Иногда, вместо TD50 пользуются показателем LD 50 – летальная доза , которая вызывает гибель 50% объектов в популяции.

Оценка безопасности ЛС характеризуется на основе градульных или квантовых кривых «доза-эффект» и следующих показателей:

А) Терапевтический индекс – это соотношение между токсической и эффективной дозами лекарства, которые вызывают появление полумаксимального эффекта: ТИ=TD50/ED50. Чем больше величина терапевтического индекса, тем более безопасным является лекарство.

Б) Терапевтическая широта (терапевтическое окно) – это диапазон доз между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами ЛС. Является более корректным показателем безопасности ЛС, поскольку позволяет учитывать степень нарастания нежелательных эффектов на кривой «доза-эффект».

В) Фактор надежной безопасности – это отношение минимальной токсической дозы к максимальной эффективной (ФНБ=TD1/ED99), показывает, во сколько раз может быть превышена терапевтическая доза лекарства без риска развития интоксикации (нежелательных эффектов).

Г) Терапевтический коридор – это диапазон эффективных концентраций лекарственного вещества в крови, которые необходимо создать и поддерживать в организме, чтобы обеспечить достижение желаемого терапевтического действия.

42.46. Взаимодействие лекарств. Несовместимость ЛС (т. к. вопросы взаимосвязаны, выбирайте по обстоятельствам)

Взаимодействие ЛС – это изменение выраженности и характера эффектов при одновременном или предварительном применении нескольких лекарств.

Причины нежелательных взаимодействий:

1) полипрагмазия – 6 и более ЛС дают побочных эффектов в 7 раз больше, чем если ЛС меньше 6.

2) ошибки врачей

3) нарушение режима дозирования

Обоснование комбинированной терапии:

1. Монотерапия недостаточно эффективна.

2. Отсутствие при большинстве болезней этиотропной терапии Þ необходимость лекарственного воздействия на разные звенья патогенеза

3. Полиморбидность – чем старше человек, тем больше у него заболеваний, протекающих одновременно

4. Необходимость в коррекции нежелательных эффектов ЛС

5. Снижение количества приемов и введения ЛС {удобство для пациента, экономия труда медработников}

Виды взаимодействия:

I . Фармацевтическое взаимодействие – Вид взаимодействия, связанный с физико-химической реакцией между ЛС в процессе изготовления лекарственного препарата, еще до введения этих средств в организм человека

А) типичные ошибки, приводящие к фармацевтической несовместимости: выписывание сложных рецептов, неправильное хранение, не учитывается возможность адсорбции ЛС на поверхности пластмассы {органические нитраты}

Б) проблемы при инфузионной терапии: смешивание растворимых солей, производных нерастворимых слабых кислот или оснований приводит к их преципитации; в жидких лекарственных формах гидролизуются сердечные гликозиды и алкалоиды, разрушаются АБ; рН среды (в щелочной среде выпадают в осадок алкалоиды)

В) рекомендации: 1) Все смеси лучше готовить ex tempore 2) Наиболее надежен раствор с одним ЛС 3) Все растворы перед употреблением необходимо проверить на наличие взвесей 4) Взаимодействие может происходить без видимых изменений растворов 5) Нельзя добавлять ЛС в кровь и растворы АК 6) При отсутствии специальных указаний препараты следует растворять в 5%-ом р-ре глюкозы (рН 3,5-6,5), изотоническом растворе NaCl (рН 4,5-7,0).

Раствор глюкозы, стабилизированный HCl, несовместим с адреналином, бензилпенициллином, апоморфином, канамицином, витамином С, олеандомицином, сердечными гликозидами. Сердечные гликозиды несовместимы с атропином, папаверином, платифиллином. АБ несовместимы с гепарином, гидрокортизоном. Витамины группы В несовместимы между собой, с витаминами PP, С. Витамин РР и С также между собой несовместимы.

Нельзя смешивать ни с какими другими препаратами: фенотиазид, хлорпромазин, барбитураты, препараты витамина С, амфотерицин В, фуросемид, сульфадиазин, аминофиллин, адреномиметики.

II . Фармакологическое – взаимодействие лекарств, которое проявляется только в организме человека после их совместного применения

А) фармакокинетическое

1) на этапе всасывания.

При введении Per Os взаимодействие детерминируют:

1. кислотность среды

2. прямое взаимодействие в ЖКТ

Тетрациклины взаимодействуют с кальцием, аллюминием, железом, магнием с образованием хелатных комплексов. Холестирамин нарушает всасывание производных кислот, препаратов кальция, варварина, дигоксина, дигитоксина, жирорастворимых витаминов, триметоприма, клиндамицина, цефалексин, тетрациклина. Препараты железа лучше всасываются с витамином С. Препараты железа с карбонатами, тетрациклинами плохо всасываются.

3. моторика ЖКТ

Замедляют перистальтику: некоторые антидепрессанты, противогистаминные ЛС, фенотиазиновые антипсихотические, наркотические ЛС, повышают абсорбцию дигоксина, кортикостероидов, антикоагулянтов, снижают всасывание леводопы. Усиливают перистальтику и увеличивают эвакуацию из ЖКТ: метоклопрамид, слабительные. Снижают всасывание ЛС: фенобарбитал – гризеофульвина, аспирин – индометацина и диклофенака, ПАСК – рифампицина.

Способы контроля всасывания при парентеральном введении: местные анестетики + адреналин + фенилэфрин – снижается всасывание местных анестетиков

4. кишечная флора

5. изменение механизма всасывания

2) при распределении и депонировании:

1. прямое взаимодействие в плазме крови: гентамицин + ампициллин или карбенициллин – снижают активность гентамицина

2. конкурентное вытеснение из связи с альбуминами в плазме крови: индометацин, дигитоксин, варфарин связаны с белками крови на 90-98%, следовательно, повышение свободной фракции ЛС в два раза – резкое возрастание токсических эффектов; НПВС вытесняют: варфарин, фенитоин, метотрексат.

Детерминаты, определяющие клиническое значение такого взаимодействия:

ü величина Vd (большая – нет проблем, малая – возможны)

ü влияние одного ЛС вещества на активность механизмов транспорта через механизмы других ЛС: дозозависимо повышается транспорт ЛС – инсулин, АКТГ, ангиотензин, кинины и др.; инсулин повышает концентрацию изониазида только в легких, а концентрацию хлопромазина – только в ГМК.

3. вытеснение из связи с белками ткани: хинидин вытесняет дигоксин + снижает экскрецию почками, поэтому повышается риск токсичности дигоксина

3) в процессе метаболизма

ЛС могут повышать или снижать активность цитохрома Р450 и его ферментов {этанол повышает активность определенных изоферментов цитохрома}

Ингибиторы ферментов, часто вступающих во взаимодействие:

1. АБ: ципрофлоксацин, эритромицин, изониазид, метронидазол

2. Сердечно-сосудистые препараты: амиодарон, дилтиазем, хинидин, верапамил

3. Антидепрессанты: флуоксетин, сертрален

4. Антисекреторные препараты: циметидин, омепразол

5. Антиревматические препараты: аллопуринол

6. Фунгициды: флуконазол, интраканазол, кетоконазол, миконазол

7. Противовирусные: индинавир, ретонавир, саквинавир

8. Другие: дисульфирам, вальпроат натрия

Препараты, дающие токсические эффекты при ингибировании МАО: адреномиметики, симпатомиметики, антипаркинсонические, наркотические анальгетики, фенотиазины, седативные, антигипертензивные диуретики, гипогликемические ЛС

4) В процессе выведения – более 90% ЛС экскретируются с мочой.

Влияние на рН мочи и на степень ионизации ЛС, на их липофильность и их реабсорбцию

1. взаимодействие во время пассивной диффузии: часть ЛС экскретируется в неизменном виде, часть ЛС ионизируется при рН мочи 4,6-8,2. Ощелачивание мочи клинически важно: отравления ацетилсалициловой кислотой или фенобарбиталом, при приеме сульфаниламидов (снижение риска кристаллурии), приеме хинидина. Повышение кислотности мочи: повышается экскреция амфетамина (имеет практическое значение для выявления этого ЛС у спортсменов)

2. взаимодействие в период активного транспорта: пробенезид + пенициллин повышает продолжительность движения пенициллина, пробенецид + салицилаты – устранение урикозурического действия пробенецида, пенициллин + СА – снижение экскреции пенициллина

Влияние состава мочи на экскрецию ЛВ:

Увеличение сахара в моче – увеличение экскреции: витамина С, хлорамфеникола, морфина, изониазида, глутатиона и их метаболитов.

Б) фармакодинамическое –это взаимодействие ЛС, связанное с изменением фармакодинамики одного из них под влиянием другого {под влиянием тиреоидных гормонов усиливается синтез b-адренорецепторов в миокарде и усиливается влияние адреналина на миокард}.

Примеры клинически значимых нежелательных синергичных взаимодействий:

НПВС + варварин – увеличение риска кровотечения

Алкоголь + бензодиазепины – потенцирование седативного эффекта

Ингибиторы АПФ + К+-сберегающие диуретики – увеличение риска гиперкалиемии

Верапамил + b-Адреноблокаторы – брадикардия и асистолия

Алкоголь является сильным индуктором микросомальных ферментов, приводит к развитию толерантности к ЛС (особенно к наркозным и снотворным средствам), увеличивает риск развития лекарственной зависимости.

43. Взаимодействие лекарственных средств. Антагонизм, синергизм, их виды. Характер изменения эффекта лекарств (активности, эффективности) в зависимости от типа антагонизма.

При взаимодействии ЛС возможно развитие следующих состояний: а) усиление эффектов комбинации ЛС б) ослабление эффектов комбинации ЛС в) лекарственная несовместимость

Усиление эффектов комбинации ЛС реализуется в трех вариантах:

1) Суммирование эффектов или аддитивное взаимодействие – вид лекарственного взаимодействия при котором эффект комбинации равен простой сумме эффектов каждого из ЛС в отдельности. Т. е. 1+1=2 . Характерен для ЛС из одной фармакологической группы, которые имеют общую мишень действия {кислотонейтрализующая активность комбинации гидроокиси алюминия и магния равна сумме их кислотонейтрализующих способностей в отдельности}

2) синергизм – вид взаимодействия, при котором эффект комбинации превышает сумму эффектов каждого из веществ взятых по отдельности. Т. е. 1+1=3 . Синергизм может касаться как желаемых (терапевтических), так и нежелательных эффектов лекарств. Сочетанное введение тиазидного диуретика дихлотиазида и ингибитора АПФ эналаприла приводит к усилению гипотензивного действия каждого из средств, что применяется при лечении АГ. Однако одновременное назначение аминогликозидных антибиотиков (гентамицина) и петлевого диуретика фуросемида вызывает резкое возрастание риска ототоксического действия и развития глухоты.

3) потенцирование – вид лекарственного взаимодействия, при котором одно из ЛС, которое само по себе не оказывает данного эффекта, может приводить к резкому усилению действия другого лекарственного средства. Т. е. 1+0=3 {клавулановая кислота не обладает противомикробным действием, но способна усиливать эффект b-лактамного антибиотика амоксициллина за счет того, что она блокирует b-лактамазу; адреналин не оказывает местноанестезирующего действия, но при добавлении к раствору ультракаина он резко удлиняет его анестезирующий эффект за счет замедления всасывания анестетика из места инъекции}.

Ослабление эффектов ЛС при их совместном применении называют антагонизмом:

1) Химический антагонизм или антидотизм – химическое взаимодействие веществ между собой с образованием неактивных продуктов {химический антагонист ионов железа дефероксамин, который связывает их в неактивные комплексы; протамина сульфат, молекула которого имеет избыточный положительный заряд – химический антагонист гепарина, молекула которого имеет избыточный отрицательный заряд}. Химический антагонизм лежит в основе действия антидотов (противоядий).

2) Фармакологический (прямой) антагонизм – антагонизм, вызванный разнонаправленным действием 2 лекарственных веществ на одни и те же рецепторы в тканях. Фармакологический антагонизм может быть конкурентным (обратимым) и неконкурентным (необратимым):

А) конкурентный антагонизм: конкурентный антагонист обратимо связывается с активным центром рецептора, т. е. экранирует его от действия агониста. Т. к. степень связывания вещества с рецептором пропорциональна концентрации этого вещества, то действие конкурентного антагониста можно преодолеть если увеличить концентрацию агониста. Он будет вытеснять антагонист из активного центра рецептора и вызовет ответную реакцию ткани в полном объеме. Т. о. конкурентный антагонист не изменяет максимальный эффект агониста, но для взаимодействия агониста с рецептором требуется его более высокая концентрация. Конкурентный антагонист Сдвигает кривую «доза-эффект» для агониста вправо относительно исходных значений и увеличивает ЕС50 для агониста, не влияя на величину Е Max .

В медицинской практике достаточно часто используют конкурентный антагонизм. Поскольку эффект конкурентного антагониста может быть преодолен, если его концентрация упадет ниже уровня агониста, при лечении конкурентными антагонистами необходимо постоянно поддерживать его уровень достаточно высоким. Иными словами, клинический эффект конкурентного антагониста будет зависеть от периода его полуэлиминации и концентрации полного агониста.

Б) неконкурентный антагонизм: неконкурентный антагонист связывается практически необратимо с активным центром рецептора или же взаимодействует вообще с его аллостерическим центром. Поэтому, как бы ни повышалась концентрация агониста – он не в состоянии вытеснить антагонист из связи с рецептором. Поскольку, часть рецепторов, которая связана с неконкурентным антагонистом уже не способна активироваться, значение Е Max понижается, сродство же рецептора к агонисту не изменяется, поэтому значение ЕС50 остается прежним. На кривой зависимости «доза-эффект» действие неконкурентного антагониста проявляется в виде сжатия кривой относительно вертикальной оси без ее смещения вправо.

Схема 9. Виды антагонизма.

А – конкурентный антагонист смещает кривую «доза-эффект» вправо, т. е. снижает чувствительность ткани к агонисту, не изменяя его эффект. В – неконкурентный антагонист снижает величину ответа ткани (эффект), но не влияет на ее чувствительность к агонисту. С – вариант применения парциального агониста на фоне полного агониста. По мере повышения концентрации парциальный агонист вытесняет полный из рецепторов и в итоге ответ ткани снижается от максимального ответа на полный агонист, до максимального ответа на агонист парциальный.

Неконкурентные антагонисты применяются в медицинской практике реже. С одной стороны они имеют несомненное преимущество, т. к. действие их не может быть преодолено после связывания с рецептором, а значит не зависит ни от периода полуэлиминации антагониста, ни от уровня агониста в организме. Эффект неконкурентного антагониста будет определяться лишь скоростью синтеза новых рецепторов. Но с другой стороны, если происходит передозировка данного лекарства, устранить его эффект будет чрезвычайно сложно.

Конкурентным антагонистом в отношении АТ1-рецепторов ангиотензина является лозартан, он нарушает взаимодействие ангиотензина II с рецепторами и способствует снижению артериального давления. Действие лозартана можно преодолеть, если ввести высокую дозу ангиотензина II. Неконкурентным антагонистом в отношении этих же АТ1-рецепторов является валсартан. Его действие нельзя преодолеть даже при введении высоких доз ангиотензина II.

Интересным является взаимодействие, которое имеет место между полным и парциальным агонистами рецепторов. Если концентрация полного агониста превышает уровень парциального, то в ткани наблюдается максимальный ответ. Если уровень парциального агониста начинает повышаться, он вытесняет полный агонист из связи с рецептором и ответ ткани начинает уменьшаться от максимального для полного агониста, до максимального для парциального агониста (т. е. такого уровня, при котором он займет все рецепторы).

3) Физиологический (непрямой) антагонизм – антагонизм, связанный с влиянием 2 лекарственных веществ на различные рецепторы (мишени) в тканях, что приводит к взаимному ослаблению их эффекта. Например, физиологический антагонизм наблюдается между инсулином и адреналином. Инсулин активирует инсулиновые рецепторы в результате чего увеличивается транспорт глюкозы в клетку и уровень гликемии понижается. Адреналин активирует b2-адренорецепторы печени, скелетных мышц и стимулирует распад гликогена, что в итоге приводит к повышению уровня глюкозы. Данный вид антагонизма часто используется при оказании неотложной помощи пациентам с передозировкой инсулина, которая привела к гипогликемической коме.

44. Побочные и токсические эффекты лекарственных веществ. Тератогенное, эмбриотоксическое, мутагенное действие лекарств.

Побочные эффекты – те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия {анальгетик морфин в терапевтических дозах вызывает эйфорию}, могут быть первичными и вторичными:

А) первичные побочные эффекты – как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат {гипосаливация при применении атропина для устранения брадиаритмии}

Б) вторичные побочные эффекты – косвенно возникающие неблагоприятные влияния {АБ, подавляя нормальную микрофлору, могут привести к суперинфекции}

Токсические эффекты – нежелательные эффекты, проявляющиеся у данного ЛС при выходе из терапевтического диапазона {передозировка ЛС}

Избирательность действия ЛС зависит от его дозы. Чем выше доза препарата, тем менее избирательным он становится.

Тератогенное действие – способность ЛС при назначении его беременной женщине вызывать анатомические аномалии развития плода {талидомид: фокомелия, противобластомные ЛС: множественные дефекты}

Эмбриотоксическое действие – неблагоприятное воздействие, не связанное с нарушением органогенеза в первые три месяца беременности. На более поздних сроках проявляется Фетотоксическое действие .

Мутагенное действие ЛС – повреждение зародышевой клетки и ее генетического аппарата ЛС, что проявляется изменением генотипа потомства {адреналин, цитостатики}.

Канцерогенное действие ЛС – способность некоторых ЛС индуцировать канцерогенез.

45. Медицинские и социальные аспекты борьбы с лекарственной зависимостью, наркоманиями и алкоголизмом. Понятие о токсикоманиях.

«То, что человечество в целом будет когда-либо обходиться без искусственного рая, маловероятно. Большинство мужчин и женщин ведут такую тягостную жизнь, которая в лучшем случае так монотонна, убога и ограничена, что желание «уйти» от нее, отключиться хотя бы на несколько мгновений, есть и всегда было одним из основных ЖелаНий души » (Huxley, работа «The Doors of Perception»)

1) Лекарственная зависимость – состояние психики и/или физическое состояние, которое является следствием воздействия на организм ЛС и характеризуется специфическими поведенческими реакциями, трудно преодолимым стремлением повторно принимать ЛС, чтобы добиться особого психического эффекта или избежать дискомфорта при отсутствии ЛС в организме. Лекарственная зависимость характеризуется:

А) Психологической зависимостью – развитием эмоционального дистресса при прекращении приема ЛС. Человек ощущает себя опустошенным, погружается в депрессию, испытывает чувство страха, тревоги, его поведение становится агрессивным. Все эти психопатологические симптомы возникают на фоне мыслей о необходимости ввести себе ЛС, вызвавшее зависимость. Стремление к приему ЛС может колебаться от простого желания до страстной жажды приема ЛС, которая поглощает все остальные потребности и превращается в смысл жизни человека. Считают, что психологическая зависимость развивается тогда, когда у человека появляется сознание того, что оптимального самочувствия он может достигнуть исключительно благодаря введению ЛС. Основа психологической зависимости – вера человека в действие лекарства (в литературе описаны случаи развития психологической зависимости к плацебо).

Б) Физической зависимостью – нарушением нормального физиологического состояния организма, которое требует постоянного присутствия в нем ЛС для поддержания состояния физиологического равновесия. Прекращение приема лекарства вызывает развитие специфического симптомокомплекса – абстинентного синдрома – комплекса психических и нейровегетативных расстройств в виде нарушения функции в сторону, противоположную той, которая характерна для действия {морфин устраняет боль, угнетает дыхательный центр, суживает зрачки, вызывает запор; при абстиненции у пациента возникают мучительные боли, частое шумное дыхание, зрачки расширены и развивается упорная диарея}

В) Толерантностью . Толерантность к средствам, вызывающим лекарственную зависимость зачастую носит перекрестный характер, т. е. возникает не только к данному химическому соединению, но и ко всем структурно подобным соединениям. Например, у пациентов с лекарственной зависимостью к морфину толерантность возникает не только к нему, но и к другим опиоидным анальгетикам.

Для развития лекарственной зависимости наличие всех 3 критериев не является необходимым условием, в таблице 3 представлены основные виды лекарственной зависимости и составляющие ее компоненты.

Опиоиды, барбитураты, алкоголь вызывают сильные физическую, психологическую зависимости и толерантность. Анксиолитики (диазепам, альпразолам) преимущественно вызывают психологическую зависимость.

2) Наркомания (наркотическая зависимость) – это крайне тяжелая форма лекарственной зависимости, компульсивное применение ЛС, характеризующееся все возрастающим, непреодолимым влечением к введению данного лекарства все увеличивая его дозы. Компульсивность влечения означает, что потребность во введении лекарства доминирует у пациента над всеми другими (даже витальными) потребностями. С позиций данного определения, влечение к морфину – наркомания, тогда как влечение к никотину – лекарственная зависимость.

3) Пристрастие к лекарству – характеризует менее интенсивное влечение к приему лекарств, когда отказ от лекарства вызывает только ощущение легкого дискомфорта, без развития физической зависимости или развернутой картины психологической зависимости. Т. о. пристрастие охватывает ту часть лекарственной зависимости, которая не подпадает под определение наркомании. Например, упомянутая выше лекарственная зависимость к никотину – форма пристрастия.

4) Злоупотребление лекарственными средствами – самовольное применение лекарственных средств в таких дозах и такими способами, которые отличаются от принятых медицинских или социальных стандартов в данной культуре и в данное время. Т. о. злоупотребление ЛС охватывает только социальные аспекты применения лекарств. Примером злоупотребления является использование анаболических стероидов в спорте или для улучшения телосложения молодыми мужчинами.

5) Алкоголизм – хроническое злоупотребление алкоголя (этилового спирта), приводящее со временен к поражению ряда органов (печени, ЖКТ, ЦНС, сердечно-сосудистой системы, иммунной системы) и сопровождающееся психико-физической зависимостью.

6) Токсикомания – хроническое злоупотребление различными ЛС (в т. ч. наркотиками, алкоголем, галлюциногенами), проявляющееся многообразными психическими и соматическими расстройствами, нарушением поведения, социальной деградацией.

Лечение лекарственной зависимости трудная и неблагодарная задача. До сих пор не создано эффективной методики, которая бы обеспечивала бы успех лечения более чем у 30-40% пациентов. Достижение сколько-нибудь заметных результатов возможно только при полной кооперации усилий пациента, врача и того социального окружения, в котором находится заболевший (принцип добровольности и индивидуальности). В основе современных методик лежат следующие принципы:

ü психотерапевтические и трудотерапевтические методы;

ü групповое лечение и реабилитация (общества анонимных алкоголиков, наркоманов)

ü постепенная или резкая отмена препарата на фоне детоксикационной терапии

ü проведение заместительной терапии (замена наркотического средства медленно и длительнодействующими аналогами с их последующей отменой; например, т. н. программа метадоновой заместительной терапии у героиновых наркоманов)

ü лечение специфическими антагонистами (налоксоном и налтрексоном) или сенсибилизирующими средствами (тетурамом)

ü нейрохирургический методы криодеструкции поясной извилины и гиппокампа

47. Виды фармакотерапии. Деонтологические проблемы фармакотерапии.

Фармакотерапия (ФТ ) – совокупность методов лечения, основанных на применении ЛС. Основные виды ФТ:

1. этиотропная ФТ – коррекция и устранение причины заболевания {АБ при инфекционных заболеваниях}

2. патогенетическая ФТ – воздействие на механизм развития болезни {ингибиторы АПФ при АГ}

3. симптоматическая ФТ – устранение симптомов заболевания при невозможности влияния на его причину или патогенез {НПВС при гриппе}

4. заместительная ФТ – применение ЛС при недостаточности естественных БАВ {инсулин при СД}

5. профилактическая ФТ {вакцины, сыворотки, ацетилсалициловая кислота при ИБС}

Отношение общества к ЛС на современном этапе : 1) желание получить выгоды без риска 2) надежда на чудо, сверхожидания 3) непонимание риска использования ЛС 4) возмущение и «праведное негодование», поспешные оценки ЛС 5) желание получения новых ЛС

Отношение врача к ЛС : терапевтический оптимизм (надежда на ЛС, как мощный компонент терапии), терапевтический нигилизм (отрицание новых ЛС, приверженность к определенным ЛС, недоверие новым ЛС)

Комплаентность (приверженность) больного к лечению : 1) понимание инструкций врача и целей лечения 2) стремление точно следовать предписаниям врача.

В настоящее время в мире порядка 100.000 ЛС, более 4.000 зарегистрировано в РБ, из них жизненно важных около 300 препаратов. Изучение фармакологии помогает не утонуть в море препаратов.

48. Основные принципы лечения и профилактика отравлений лекарственными веществами. Антидотная терапия.

Классификация отравляющих веществ (ОВ):

1. По принадлежности к определенным классам химических соединений: барбитураты, бензодиазепины, цианиды.

2. По происхождению: небиологической природы (кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов), токсические продукты жизнедеятельности некоторых МБ (ботулотоксин), растительного происхождения (алколоиды, гликозиды), животного происхождения (яды змей, пчел)

3. По степени токсичности: а) чрезвычайно токсические (DL50 < 1 мг/кг) б) высоко токсические (1-50) в) сильно токсические (50-500) г) умеренно токсические (500-5000) д) мало токсические (5000-15000) е) практически нетоксические (> 15.000)

4. По токсикологическому действию: а) нервно-паралитического (бронхоспазм, удушье) б) кожно-резорбтивные в) общетоксические (гипоксические судороги, кома, параличи) г) удушающие д) слезоточивые и раздражающие е) психотропные (нарушение психической активности, сознания)

5. В зависимости от сферы преимущественного использования: промышленные яды, ядохимикаты, бытовые яды, боевые отравляющие вещества, лекарственные вещества.

6. В зависимости от токсичности ЛС: список А – ЛС, назначение, применение, дозирование и хранение которых в связи с высокой токсичностью должны производиться с высокой осторожностью. К этому же списку относятся ЛС, вызывающие наркоманию; список В – ЛС, назначение, применение, дозирование и хранение которых должны производиться с предосторожностью в связи с возможными осложнениями при их применении без медицинского контроля.

Избирательно токсическое действие ЛС.

А) кардиотоксическое: сердечные гликозиды, препараты калия, антидепрессанты

Б) нейротоксическое: психофармакологические средства, оксихинолины, аминогликозиды

В) гепатотоксические: тетрациклины, левомицетин, эритромицин, парацетамол

Г) нефротоксическое: ванкомицин, аминогликозиды, сульфаниламиды

Д) гастроентеротоксическое: стероидные противовоспалительные средства, НПВС, резерпин

Е) гематотоксическое: цитостатики, левомицетин, сульфаниламиды, нитраты, нитриты

Ж) пневмотоксические

Токсикокинетика – изучает всасывание, распределение, метаболизм и выведение ЛС, принятых в токсических дозах.

Поступление отравляющих веществ в организм возможно а) энтерально б) парентерально. Скорость и полнота всасывания отражает скорость развития токсического эффекта и его выраженность.

Распределение в организме: Vd=D/Cmax – действительный объем, в котором распределяется в организме отравляющее вещество. Vd > 5-10 л/кг – ОВ трудно допустимо для его удаления (антидепрессанты, фенотиазины). Vd < 1 л/кг – ОВ легче удалить из организма (теофиллин, салицилаты, фенобарбитал).

Передозировка – изменение фармакокинетических процессов: растворимости, связи с белками, метаболизма ® значительное повышение свободной фракции ЛС ® токсические эффект.

Кинетика первого порядка при увеличении концентрации ЛС переходит в кинетику нулевого порядка.

Токсигенная стадия – дезинтоксикационная терапия, соматогенная стадия – симптоматическая терапия.

Токсикодинамика . Основные механизмы токсического действия:

А) медиаторный: прямой (по типу конкурентной блокады – ФОС, психомиметики) и непрямой (активаторы или ингибиторы ферментов)

Б) взаимодействие с биомолекулами и внутриклеточными структурами (гемолитические вещества)

В) метаболизм по типу летального синтеза (этиловый спирт, тиофос)

Г) ферментный (яды змей и др.)

Виды действия: местное, рефлекторное, резорбтивное.

Классификация отравлений:

1. Этиопатогенетическая:

а) случайное (самолечение, ошибочный прием)

б) преднамеренное (с целью самоубийства, убийства, развития у пострадавшего беспомощного состояния)

2. Клиническая:

а) в зависимости от скорости развития отравления: острое (поступление однократно или с коротким интервалом времени токсической дозы вещества), подострое (замедленное развитие клинической картины после однократного приема), хроническое

б) в зависимости от проявления основного синдрома: поражение ССС, поражение ДС и др.

в) в зависимости от тяжести состояния больного: легкой, средней, тяжелой, крайне тяжелой

3. Нозологическая: учитывает название ЛС, название группы веществ

Общий механизм смерти при отравлении:

А) поражение ССС:

1) снижение АД, гиповолемия периферических сосудов, коллапс, бради – или тахикардия (трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов)

2) аритмии (желудочковая тахикардия, фибрилляция – трициклические антидепрессанты, теофиллин, амфетамин)

Б) поражение ЦНС: ступор, кома ® угнетение дыхания (наркотики, барбитураты, алкоголь, гипно-седативные ЛС)

В) судороги, мышечная гиперреактивность и ригидность ® гипертермия, миоглобинурия, почечная недостаточность, гиперкалиемия

Токсикологическая триада:

1) длительность применения, доза и вещество ® анамнез.

2) оценка состояния сознания по симптомам: дыхания, АД, температура тела

3) лабораторные данные

Основные принципы лечения:

I. Первая неотложная помощь : искусственное дыхание, массаж сердца, противошоковая терапия, контроль за водно-электролитным балансом

II . Задержка всасывания и удаление из организма не всосавшегося ОВ:

Цель: прекратить контакт с ОВ

1. Парентеральный путь:

а) через легкие:

1) прекратить ингаляцию

2) раздражающие вещества (нашатырный спирт, формальдегид) ® закрепить активные движения, согреть, дать кислород и пеногасители (у нашатырного спирта пеногаситель уксус, а у формальдегида – разбавленный раствор нашатырного спирта)

б) через кожу: смыть обильным количеством теплой воды с мылом или моющим средством, специфические противоядия, нейтрализация и прекращение воздействия ОВ на кожу (ФОС: обмывают водой, удаляют с помощью 10-15% нашатырного спирта или 5-6% раствора гидрокарбоната натрия с водой; фенолкрезол: растительное масло или этиленгликоль, но нельзя вазелиновое масло, KMNO4: 0,5-1%-ый раствор аскорбиновой кислоты или равные объемы 3% перекиси водорода и 3% раствора уксусной кислоты, CCl4, скипидар, бензин: теплая мыльная вода)

в) при инъекции в конечность: жгут выше места инъекции

г) при попадании в глаза: промывание теплым физраствором или молоком в течении 10-20 минут, закапать местный анестетик; при попадании кислот и щелочей нельзя нейтрализовать. Обязательна консультация офтальмолога.

2. Энтеральный путь: освободить желудок от ОВ, ускорить пассаж

а) удаление ОВ:

1) предварительно прием воды. Нельзя принимать молоко (исключение – едкие отравляющие вещества) и этанол (исключение –метанол).

2) рвота – показана преимущественно при отравлении крупными таблетками или капсулами, которые не могут пройти через зонд. Можно спровоцировать рефлекторно или рвотными средствами (NaCl: 1 столовая ложка на 1 стакан воды; сироп ипекакуаны: взрослым 2 столовые ложки, детям 2 чайные ложки; горчица: 1-2 чайные ложки на стакан воды; апоморфин: 5-10 мг/кг подкожно, кроме детей до 5 лет). Нельзя вызывать рвоту после приема: органических растворителей – опасность ингаляций, моющих средств – пенообразование, судорожных ОВ – опасность аспирации, едких веществ – повреждение пищевода)

3) зондовое промывание желудка – является экстренным и обязательным мероприятием. Желудок промывают, если с момента отравления прошло не более 4-6 часов, иногда до 10 часов; при отравлении ацетилсалициловой кислотой – через 24 часа. Предварительно интубируют пациента трубкой с раздувной манжетой: в коматозном состоянии при отсутствии кашлевого и ларингеального рефлекса. Желудок промывают водой или физраствором 30° С, время процедуры 4 часа и более. В конце промывания – активированный уголь и сульфат натрия.

б) снижения всасывания из ЖКТ: активированный уголь внутрь после опорожнения желудка + сульфат натрия или магния. Особенности мероприятий по снижению всасываемости:

1) органические растворители: нельзя вызывать рвоту, промывание желудка после интубации, активированный уголь + вазелиновое масло

2) моющие средства: нельзя вызывать рвоту и промывать желудок, необходимо давать много воды + пеногасители (симетикон)

3) кислоты и щелочи: нельзя вызывать рвоту, промывание желудка через зонд, смазанный растительным маслом после введения наркотического анальгетика – единственное показание для дачи молока. При отравлении кислотами – антациды, при отравлении щелочи – лимонная или уксусная кислоты.

III . Удаление из организма всосавшегося ОВ

а) форсированный диурез (условия: достаточный почечный кровоток и клубочковая фильтрация; за 24 часа влить-вылить 20-25 литров)

б) перитонеальный гемодиализ

в) гемосорбция

г) обменное переливание крови

д) форсированная гипервентиляция

IV . Симптоматическая терапия функциональных нарушений.

Антидоты: 1) токсикотропные – связывающие, нейтрализующие и предупреждающие всасывание ОВ: действующие по принципу активированного угля, действующие по химическому принципу (унитиол, пеницилламин, пентацин)

2) токсикокинетические – ускоряют биотрансформацию ОВ (тримедоксима бромид, натрия тиосульфат, этанол, АО)

3) фармакологические – атропин, налоксон

4) иммунологические противоядия

Унитиол, сукцимер – связывает тяжелые металлы, металлоиды, сердечные гликозиды. Эсмолол связывает теофиллин, кофеин. Кальция тринатрия пентотат – образует комплексы с двух и трехвалентными металлами.

49. Рецепт и его структура. Общие правила выписывания рецепта. Государственная регламентация правил выписывания и отпуска лекарств.

Рецепт – это письменное обращение врача к фармацевту с требованием отпустить лекарство в определенной форме и дозировке с указанием способа его применения

В рецепте различают следующие части:

1. Inscriptio – заглавие, надпись. Здесь пишется дата выдачи рецепта, фамилия, инициалы и возраст больного, фамилия и инициалы врача.

2. Invocatio – обращение к фармацевту. Выражается словом “Recipe” (возьми) или сокращенным обозначением (Rp.)

3. Designatio materiarum – обозначение или наименование лекарственных препаратов с указанием их доз. В сложном рецепте перечисление лекарственных веществ делается в определенной последовательности. Первым указывается основное лекарственное вещество (basis). Затем пишут вспомогательные вещества (adjuvans). После этого указывают инградиенты, исправляющие вкус, запах, цвет лекарства (corrigens). Последними пишутся вещества, которые придают лекарству определенную лекарственную форму (constituens).

4. Subscriptio – предписание (указание) фармацевту. Здесь указывается лекарственная форма, фармацевтические операции, необходимые для ее изготовления, количество отпускаемых доз лекарства.

5. Signatura – указание больному о том, как пользоваться лекарством.

6. Subscriptio medici – подпись врача, выписавшего рецепт, его личная печать.

Обращение врача к фармацевту, название лекарств, входящих в состав рецепта, название лекарственной формы и характер фармацевтических операций пишутся на латинском языке. Название лекарств, ботанические названия растений пишутся с заглавной буквы. Предписание больному пишется на русском или национальном языках.

Общие правила выписывания рецепта:

1. Рецепт пишется на специальной форме в зависимости от выписываемого ЛС четким почерком, чернилами или шариковой ручкой без исправлений.

2. В рецепте указывается число, месяц, год, фамилия, имя, отчество и возраст больного, фамилия, имя и отчество врача. Затем идет текст рецепта, где перечисляются входящие в рецепт названия веществ в родительном падеже с указанием их количества

3. Единица массы в рецептах – грамм или ЕД.

4. Если превышают максимальную дозу ядовитых и сильнодействующих веществ, ее подтверждают прописью

5. Рецепт подтверждается подписью и личной печатью врача

В РБ действует Государственная регламентация правил выписывания и отпуска лекарств.

50. Правила выписывания ядовитых, наркотических и сильнодействующих средств.

К списку А отнесены ЛС, назначение, применение, дозирование и хранение которых в связи с высокой токсичностью должны производиться с высокой осторожностью. К этому же списку относятся ЛС, вызывающие наркоманию.

К списку В отнесены ЛС, назначение, применение, дозирование и хранение которых должны производиться с предосторожностью в связи с возможными осложнениями при их применении без медицинского контроля.

Для ядовитых и сильнодействующих ЛС установлены максимальные высшие разовые и суточные дозы. Эти дозы рассчитаны на взрослых людей, достигших 25 лет. При пересчете доз для людей старше 60 лет учитывается возрастная чувствительность к разным группам ЛС. Дозы препаратов, угнетающих ЦНС, а также сердечных гликозидов и диуретиков уменьшаются на 50%, дозы других ядовитых и сильнодействующих ЛС снижаются до 2/3 от дозы взрослого. Дозы АБ, сульфаниламидов и витаминов обычно одинаковы для всех возрастных групп, начиная с 25 лет.

1. Наркотические ЛС (список А) выписываются на рецептурном бланке формы 2. Один бланк – одно лекарство. Должны быть: подпись и печать лечащего врача, подпись главного врача ЛПУ, круглая печать ЛПУ.

2. Ядовитые ЛС (список А), сильнодействующие (список Б) выписываются на рецептурном бланке формы 1. Должны быть подпись и личная печать врача, печать ЛПУ.

51. Лекарственные средства, находящиеся под контролем. Лекарства, запрещённые для выписывания в рецептах.

Под контролем находятся наркотические, ядовитые и сильнодействующие ЛС (см. в. 20)

А) ЛС, не зарегистрированные в РБ и не разрешенные к официальному применению

Б) ЛС по просьбе больных и их родственников без осмотра больного и установления диагноза

В) рецепты на наркотические ЛС для инъекций, эфир наркозный, хлорэтил, пентамин, фторотан, натрия оксибутират в ампулах, лития оксибутират, бария сульфат для рентгеноскопии.

52. Фармакокинетические модели (однокамерная и двухкамерная), количественные законы всасывания и элиминации лекарств.

Однокамерная модель.

Весь организм – единый однородный контейнер. Допущения:

1) устанавливается быстрое динамическое развитие между содержанием препарата в кровяном русле и его концентрацией в экстраваскулярных тканях

2) ЛС быстро и равномерно распределяется по всему объему крови

3) Элиминация ЛС подчиняется кинетике первого порядка: скорость уменьшения содержания препарата в крови пропорциональна его концентрации

Если механизмы для устранения лекарственного средства (биотрансформация в печени, почечная секреция) не насыщены при введении терапевтической дозы, логнормальный график изменения плазменной концентрации во времени будет линеен.

Наклон логнормальной оси – Kel, где Kel – постоянная скорости элиминации и имеет размерность время-1. Значение С0 получается экстраполяцией графика до пересечения с осью ординат. Плазменная концентрация ЛВ (Ct) в любое время t после введения в организм составляет:

Ln Ct = Ln C0 – kt. Константа элиминации Kel, Vd, и общий клиренс (CL) связаны выражением: CL = k × Vd

Двухкамерная модель.

Часто после поступления ЛС в организм не удается быстро достичь равновесия между содержанием ЛС в крови и его концентрацией в экстраваскулярной жидкости. Тогда полагают, что в совокупности тканей и биологических жидкостей организма можно выделить две камеры, которые отличаются степенью доступности для проникновения ЛС. К центральной камере относится кровь (часто с интенсивно перфузируемыми органами – печень, почки), к периферической – интерстициальная жидкость внутренних органов и тканей.

Результирующий график показывает начальную Фазу распределения (Время, требуемое ЛС для достижения равновесного состояния между центральной и периферической камерами и следующую за ней медленную Фазу элиминации Первого порядка.

Значение С0, получается экстраполяцией Фазы элиминации до пересечения с осью ординат. С0 используется для вычисления объема распределения и константы элиминации. Формулы для расчета Сt и Cl, приведенные для однокамерной модели, также применяются в течение фазы элиминации для препаратов, которые удовлетворяют условиям модели с двумя камерами.

53. Селективность и специфичность действия лекарств. Терапевтические, побочные и токсические эффекты лекарств, их природа с позиций концепции рецепторов. Терапевтическая стратегия борьбы с побочными и токсическими эффектами лекарств.

Специфичность – это когда ЛС связывается со строго специфичным ему типом рецептора.

Селективность – это когда ЛС способно связываться с одним или несколькими типами рецепторов более точно, чем с другими.

Более предпочтительно использовать термин селективность, т. к. маловероятно, что любая молекула ЛС может связаться только с одним типом рецепторных молекул, поскольку число потенциальных рецепторов у каждого пациента имеет астрономическое значение.

Терапевтическое действие - основной желательный фармакологический эффект, ожидаемый от данного фармакологического препарата.

Побочные эффекты – те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия.

Токсические эффекты – нежелательные эффекты, проявляющиеся у данного ЛС при выходе из терапевтического диапазона.

Связи терапевтического и токсического эффектов ЛС на основе анализа рецепторно-эффекторных механизмов:

1) терапевтический и токсический эффекты, опосредуемые одним и тем же рецепторно-эффекторным механизмом {празозин действует как альфа-селективный антагонист на рецепторы ГМК сосудов и оказывает гипотензивное действие при эссенциальной гипертензии, но при его большой дозе у больного может возникнуть постуральная гипотензия}

2) терапевтический и токсический эффекты, опосредуемые идентичными рецепторами, но различными тканями или различными эффекторными путями {сердечные гликозиды используют для увеличения сократительной способности миокарда, в тоже время они нарушают функцию ЖКТ, зрения за счет блокады Na+/K+-АТФазы клеточной мембраны}

3) терапевтический и токсический эффекты, опосредуемый различными типами рецепторов {например, норадреналин оказывает гипертензивное действие через a1-Ар, но при этом вызывает тахикардию через b1-Ар}

Терапевтическая стратегия борьбы с терапевтическими и побочными эффектами ЛС:

1. ЛС всегда следует вводить в наименьшей дозе, которая вызывает приемлемый терапевтический эффект

2. Снижение дозы одного ЛС за счет назначения другого ЛС со сходным действием, но через иные рецепторы и с иным профилем токсичности.

3. Селективность действия ЛС может быть увеличена путем управления концентрацией ЛС в районе рецепторов различных отделов организма (местное применение ЛС – ингаляционное применение сальбутамола при бронхиальной астме)

Словарь медицинских терминов

фармакология (pharmacologia; фармако- + греч. logos учение, наука)

наука, изучающая действие лекарственных и других биологически активных веществ на организм человека и животных.

Толковый словарь живого великорусского языка, Даль Владимир

фармакология

ж. греч. часть врачебной науки: о действии и о употреблении лекарств, снадобий. Фармаколог, ученый по сей части. Фармакологические чтения. Фармаколит, ископаемое: мышьяково-кислая известь. Фармакопея ж. роспись лекарствам и снадобьям, кои аптеки обязаны держать в готовности. Фармация, фармацевтика, наука о распознавании, заготовлении и приготовлении лекарств. Фармацевт, аптекарь, провизор, аптекарский ученик, кто занимается фармацией. Фармацевтические правила.

Толковый словарь русского языка. Д.Н. Ушаков

фармакология

фармакологии, мн. нет, ж. (от греч. pharmakon - лекарство и logos - учение). Наука о действии лекарственных веществ на организм.

Толковый словарь русского языка. С.И.Ожегов, Н.Ю.Шведова.

фармакология

И, ас. Наука о лекар ственных и других биологически активны) веществах и о их действии на организм че ловека и животного. Биохимическая ф Клиническая ф.

прил. фармакологичес кий, -ая, -ое.

Новый толково-словообразовательный словарь русского языка, Т. Ф. Ефремова.

фармакология

Научная дисциплина, изучающая лекарственные вещества и их действие на организм.

Учебный предмет, содержащий теоретические основы данной научной дисциплины.

разг. Учебник, излагающий содержание данного учебного предмета.

Энциклопедический словарь, 1998 г.

фармакология

ФАРМАКОЛОГИЯ (от греч. pharmakon - лекарство и... логия) наука, изучающая действие лекарственных веществ на организм человека и животных. Систематизированные сведения по фармакологии содержатся еще в древнеегипетских папирусах, трудах Гиппократа, Диоскорида и др. В 16 в. Парацельс развил представления о дозировке лекарств. Экспериментальная фармакология развивалась с сер. 19 в. Направления современной фармакологии - учение о всасывании, распределении и биотрансформации лекарственных веществ в организме; о биохимических механизмах их действия; изучение лекарственных препаратов в клинической практике (клиническая фамакология). Важная задача вететеринарной фармакологии - изыскание лекарственных средств для стимуляции роста и продуктивности животных. Фармакология тесно связана с фармацевтической химией и др. областями науки, изучающими лекарственные вещества: физиологией, патологической физиологией, биохимией и т.д.

Фармакология

греч. pharmakon √ лекарство и...логия), медико-биологическая наука о лекарственных веществах и их действии на организм; в более широком смысле √ наука о физиологически активных веществах вообще. Первые систематизированные сведения о лекарственных веществах содержатся в егип. папирусе Эберса (17 в. до н. э.); около 300 лекарственных растений упоминается в трудах Гиппократа, подробные описания их даны древнегреческими врачами Теофрастом (372√287 до н. э.) и Диоскоридом (1 в. н. э.). Сочинение последнего «Materia medica» («Врачебное веществословие») до 19 в. служило синонимом науки о лекарствах, названной впоследствии Ф. Большое значение для развития Ф. имели сведения о лекарственных растениях, содержащиеся в сочинениях Галена и Ибн Сины, и труды Парацельса. Начало современной экспериментальной фармакологии положено Р. Бухгеймом (Дерпт) в середине 19 в. Её развитию способствовали О. Шмидеберг, Г. Мейер, В. Штрауб, П. Тренделенбург, К. Шмидт (Германия), А. Кешни, А. Кларк (Великобритания), Д. Бове (Франция), К. Гейманс (Бельгия), О. Леви (Австрия) и др. В России в 16√18 вв. сведения о лекарственных растениях помещались в различных «травниках» и «зелейниках». В 1778 вышла первая рус. фармакопея «Pharmacopoea Rossica». Во 2-й половине 19 √ начале 20 вв. получила развитие экспериментальная Ф. (В. И, Дыбковский, А. А. Соколовский, И. П. Павлов, Н. П. Кравков и др.).

В современной Ф. различают несколько направлений: фармакодинамику √ собственно учение о действии лекарственных веществ на организм; фармакокинетику √ учение о всасывании, распределении и биотрансформации их в организме; молекулярную Ф. √ учение о биохимических механизмах действия лекарственных веществ. Изучение лекарственных препаратов в клинической практике и их окончательная апробация √ предмет клинической Ф.

В СССР научные исследования по Ф. ведутся в институте фармакологии АМН СССР и Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте им. С. Орджоникидзе (Москва), Харьковском химико-фармацевтическом институте и др., на кафедрах медицинских и фармацевтических вузов. Преподавание Ф. осуществляется в медицинских и фармацевтических институтах и училищах. Основные научные центры за рубежом: институты Ф. в Кракове, Праге, Берлине; фармакологические лаборатории медицинского центра в Бетесде (США), в институте Милл Хилл (Лондон), в Высшем институте санитарии (Рим), институте Макса Планка (Франкфурт-на-Майне), Каролинском институте (Стокгольм). Преподавание Ф. осуществляется на соответствующих кафедрах медицинских факультетов университетов.

Основные периодические издания в СССР и за рубежом: «Фармакология и токсикология» (М., с 1938); «Acta pharmacologica et toxicologica» (Cph., с 1945); «Archives internationales de pharmacodynamie et detherapie» (P., с 1894); «Arzneimittej √ Forschung» (Aulendorf. c 1951); «Biochemical Pharmacology» (Oxf., с 1958): «British Journal of Pharmacology and Chemotherapy» (L., с 1946); «Helvetica physiologica et pharmacologica acta» (Basel, с 1943); «Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics» (Baltimore, с 1909); «Naunyn √ Schmiedeberg▓s Archiv fur experimentelle Pathologie und Pharmacologie» (Lpz., 1925) (в 1873√1925 √ «Archiv fur experimentelle Pathologie und Pharmakologie»). Специалисты по Ф. в СССР объединены во Всесоюзное научное общество фармакологов (с 1960), которое входит в Международный союз фармакологов, созданный в 1966; Международные конгрессы фармакологов проводятся каждые 3 года.

Лит.: Закусов В. В., Фармакология, 2 изд., М., 1966; его же, Фармакология в СССР за 50 лет, «Фармакология и токсикология», 1967, ╧30; Аничков С. В., Беленький М. Л., Учебник фармакологии, 3 изд., Л., 1969; Альберт Э., Избирательная токсичность, М., 1971; Машковский М. Д., Лекарственные средства, 7 изд., ч. 1√2, М., 1972; Goodman L. S., Oilman A., The pharmacological basis of therapeutics, 3 ed., N. Y., 1965; Drill V. A., Pharmacology in medicine, 4 ed., N. Y., 1971; Drug Design, ed. by E. J. Ariens, v. 1√3,5, N. Y. √ L., 1971√75.

В. В. Закусов.

Лит.: Мозгов И. Е., Пятьдесят лет советской ветеринарной фармакологии, «Ветеринария», 1967, ╧10, с. 60√65; его же, Фармакология, М., 1974; Червяков Д. К., Евдокимов П. Д., Вишкер А. С., Лекарственные средства в ветеринарии, М., 1970.

Примеры употребления слова фармакология в литературе.

И следователь назначил экспертную комиссию в составе главного судебного эксперта Министерства здравоохранения республики, заведующего кафедрой фармакологии медицинского института, ассистента кафедры хирургии факультета усовершенствования врачей, судебно-медицинского гистолога, химика и других специалистов.

В развитых странах с их химизацией, развитой фармакологией , автоматизацией быта, происходит откровенное зажирение и отупение.

Различные аллопатические справочники по фармакологии описывают действие лекарств на болезнь - это ненаучный подход и довольно шаткое подспорье для врачебной деятельности.

Примером может служить превращение таких первоначально чисто тактических приемов, как предъявление для опознания, следственный эксперимент, проверка показаний на месте, изъятие образцов, в самостоятельные процессуальные действи Будучи законодательно закреплены, эти действия становятся предметом теории доказательств, а криминалистика продолжает углублять и детализировать тактические условия их проведения, способы и методы достижения целей правового регулировани В отличие от криминалистики такие вспомогательные науки, как судебная медицина, судебная психиатрия, судебная химия, обычно относят к естественным наукам, рассматривая первую и вторую как особые отрасли общей медицины, а третью как отрасль химии или фармакологии Этим справедливо подчеркивается, что указанные науки по преимуществу содержат данные из медицины или химии, приспособленные для разрешени вопросов, связанных с исследованием доказательств.

В следующем месяце он испробовал на себе ауромицин, бацитрацин, фторид с оловом, гексидрезорцинол, кортизон, пенициллин, гексахлорофен, экстракт акульей печени и еще 7312 изобретений мировой фармакологии .

Пользуясь способом выделения лекарственной активности при испытании лекарств па здоровом человеке, как указывал Ганеман, его ученики и врачи-гомеопаты пополняли в дальнейшем начатый им труд, испытывая новые и проверяя прежние лекарства, и постепенно, таким образом, обогащали гомеопатическую фармакологию - ФАРМАКОДИНАМИКУ.

Восемь лет назад я поступил профессором фармакологии и травоведения на медицинский факультет Гейдельбергского университета.

Фармакология , социология, физиология, не говоря уж об аутологии, нейротеологии, метахимии, микомистицизме, и наконец,-- он взглянул в сторону, будто желая остаться наедине со своими мыслями о Лакшми,-- и наконец, о науке, по которой всем нам рано или поздно предстоит держать экзамен, -- я говорю о танатологии.

Однако самым доказательным выражением силы этого воздействия на расстоянии являлись резко выраженные позитивные подвижки в росте контрольной группы раувольфии в Институте фармакологии на ул.

ГПВ России и Генеральному прокурору Кыргызстана нарушение республиканского законодательства, согласно которому конфискованные наркотические средства должны передаваться правоохранительным органам в качестве вещественных доказательств до решения суда, а затем использоваться в фармакологии .

Просто до создания изложенной в этих очерках модели развития и старения перед фармакологией не ставились задачи поиска средств, которые бы обладали свойством снижать порог чувствительности гипоталамуса к регулирующим воздействиям.

На разных этапах развития медицинской науки, основываясь на достижениях физиологии, биохимии, физической химии, квантовой фармакологии , биофизики, пытались сравнить влияние малых доз лекарств с действием витаминных, гормональных, ферментных препаратов и других лекарств.

ДИАГРАММЫ ХОДА РАБОТЫ Методы координации знаний КАТАЛОГИЗАЦИЯ НАУЧНЫХ ДАННЫХ СИСТЕМАТИЗАЦИЯ НАУЧНЫХ ДАННЫХ Концепция стресса Фармакология стероидных гормонов 8.

ФАРМАКОЛОГИЯ — это наука о взаимодействии химических соединений с живыми организмами. В основном фармакология изучает лекарственные средства, применяемые для профилактики и и лечения различных патологических состояний.
Фармакология — это медико-биологическая наука, тесно связанная с различными областями теоретический и практической медицины. Фармакология, с одной стороны, опирается на новейшие достижения таких наук как физическая химия, биохимия, микробиология, биотехнология и т.д., а с другой — оказывает революционное, без преувеличения, влияние на развитие смежных медико-биологических дисциплин: физиологии, биохимии, различных областей практической медицины. Так, с помощью синаптически активных веществ удалось раскрыть механизмы синаптической передачи, детально изучить функции различных отделов ЦНС, разработать теоретические предпосылки для терапии психических заболеваний и т.д. Велико значение прогресса фармакологии и для практической медицины. Достаточной вспомнить сколь важным было и остается по сей день внедрение в медицинскую практику средств для наркоза, местных анестетиков, открытие пенициллина и т.д.
В связи с большой значимостью фармакотерапии для практической ме-
дицины знание основ фармакологии является абсолютно необходимым для
врача любой специальности.
Важнейшей задачей фармакологии является изыскание новых лекарственных средств. В настоящее время разработки, клинические испытания и внедрение лекарственных средств в практику идет по множеству направлений: экспериментальная фармакология, клиническая фармакология, токсикология, фармация, психофармакология, химиотерапия инфекций, опухолевых заболеваний, радиационная и экологическая фармакология и т.д.
История фармакологии столь же продолжительна, как история человечества. Первые лекарственные средства, получали, как правило, из растений эмпирическим путем. В настоящее время, основной путь создания новых лекарственных средств — направленный химический синтез, однако наряду с ним существует также выделение индивидуальных веществ из лекарственного сырья; выделение лекарственных веществ их продуктов жизнедеятельности грибов, микроорганизмов, биотехнологическое производство.
Поиск новых соединений
I. Химический синтез
1. Направленный синтез
— воспроизведение биогенных веществ (АХ, НА, витаминов);
— создание антиметаболитов (СА, противоопухолевых препаратов, ганглиоблокаторов);
— модификация молекул с известной биологической активностью (ГК-синтетические ГК);
— синтез, основанный на изучении биотрансформации вещества в организме (пролекарственные вещества, средства, влияющие на биотрансформацию других веществ).
2. Эмпирический путь: случайные находки, скрининг различных химических соединений.
II. Выделение индивидуальных лекарственных веществ из лекарственного сырья
1. Растительного;
2. Животного;
3. Минерального.
III. Выделение лекарственных средств из продуктов жизнедеятельности микроорганизмов, биотехнология (антибиотики, гормоны, моноклональные антитела к опухолевым клеткам в соединении с лекарственным препаратом и т.д.)
Создание нового лекарственного вещества проходит ряд этапов, которые могут быть схематически представлены следующим образом:
Идея или гипотеза
Создание вещества
Исследования на животных
1. Фармакологические: оценка предполагаемого основного эффекта;
классификация других эффектов по органам и системам; .
2. Токсикологические: острая и хроническая токсичность. Причины
гибели животных: биохимические, физиологические и морфологические методы оценки.
3. Специальные токсикологические: мутагенность, канцерогенность
(два вида животных, гистологическое исследование 30 тканей при хроническом введении), влияние на репродуктивные процессы (способность к зачатию, эмбриотоксичность, тератогенность).
Клинические испытания
1. Клиническая фармакология (на здоровых добровольцах): , ;
2. Клинические исследования (на больных): фармакодинамика, ;
3. Официальные клинические испытания (на больных): слепой и двойной слепой контроль, сравнение с действием других лекарственных веществ — клиническое практика;
4. Пострегистрационные исследования.

1. Пути введения лекарственных средств. Всасывание. Существующие пути введения лекарственных веществ подразделяют на
энтеральные (через желудочно-кишечный тракт) и парантеральные (минуя
желудочно-кишечный тракт).
К энтеральным путям относится: введение через рот — перорально (per os), под язык (сублингвально), в двенадцатиперстную кишку (дуоденально), в прямую кишку (ректально). Самый удобный и распространенный путь введения через рот (перорально). При этом не требуется условий стерильности, участия медперсонала, специальных приспособлений (как правило). При пероральном введении вещества оно достигает системного кровотока путем всасывания.
Всасывание в большей или меньшей степени происходит по ходу всего желудочно-кишечного тракта, однако наиболее интенсивно оно происходит в тонком кишечнике.
При сублингвальном введении вещества всасывание идет достаточно быстро. В этом случае препараты поступают в системный кровоток, минуя печень, и не подвергаются действию ЖКТ.
Сублингвально назначают вещества с высокой активностью, доза кото-
рых весьма мала (низкая интенсивность всасывания): нитроглицерин, отдельные гормоны.
В желудке частично всасывается ряд лекарственных веществ, таких как кислота ацетилсалициловая, производные барбитуровой кислоты. При этом они, будучи слабыми кислотами, находятся в недиссоциированной форме и всасываются путем простой диффузии.
При введении в прямую кишку (per rectum) значительная часть (до
50%) лекарственные вещества поступают в кровоток, минуя печень. Кроме того, в просвете прямой кишки лекарство на подвергается действию желудочно-кишечного тракта. Всасывание осуществляется путем простой диффузии. Ректально лекарственные вещества применяют в суппозиториях (свечах) или лекарственных клизмах. При этом, в зависимости от характера патологического процесса, вещества могут назначаться как для системного, так и для местного воздействия.
Различают следующие механизмы всасывания.
1. Пассивная диффузия через мембрану клетки. Определяется градиентом концентрации по обе стороны мембраны. Путем пассивной диффузии всасываются липофильные неполярные вещества, хорошо растворяющиеся в липидном бислое мембраны. Чем выше липофильность, тем лучше вещество проникает через мембрану.
2. Фильтрация через белковые (гидрофильные) поры мембраны. Зависит от гидростатического и осмотического давления. Диаметр пор в мембране эпителиоцитов кишечника мал (0,4 нм), поэтому через них могут проникать только мелкие молекулы: вода, некоторые ионы, ряд гидрофиль-
ных веществ.
3. Активный транспорт с помощью специфических транспортных систем клеточной мембраны. Активный транспорт характеризуется избирательностью к определенному веществу, возможностью конкуренции различных субстратов за транспортный механизм,насыщаемостью и энергозависимостью переноса веществ против градиента концентрации. Таким способом всасываются некоторые гидрофильные молекулы, сахара, пиримидины.
4. Пиноцитоз осуществляется за счет инвагинации клеточной мембраны, образования транспортного пиноцитозного пузырька, содержащего переносимое вещество и жидкость, переноса его по цитоплазме к противоположной стороне клетки (от люминальной до базальной) и экзоцитоза содержимого пузырька наружу. Путем пиноцитоза всасывается витамин В12 (в комплексе с внутренним фактором Касла) и некоторые белковые молекулы.
Основным механизмом всасывания лекарственных веществ в тонком кишечнике является пассивная диффузия. Важно отметить, что из тонкого кишечника вещества с током крови попадают в печень, где часть их подвергается инактивации; кроме того, часть вещества непосредственно в просвете кишки подвергается действию пищеварительных и разрушается. Таким образом, в системный кровоток (откуда и распространяется лекарство по всему организму) попадает лишь часть перорально введенной дозы лекарственного вещества. Та часть лекарственного вещест-
ва, которая достигла системного кровотока по отношению к исходной дозе
препарата, называется биодоступностью. Величина биодоступности выражается в процентах:
количество вещества в системном кровотоке (max) х 100%
введенное количество вещества
Факторы, влияющие на биодоступность
1. Фармацевтические факторы. Количество лекарственного вещества,
освобождающегося из таблетки, зависит от технологии изготовления: растворимости, наполнителей и т.д. Различные фирменные таблетки одного и того же вещества (например, дигоксина) может иметь настолько различные формы, что могут вызывать весьма различные эффекты.
2. Биологические факторы, связанные с функцией кишечника. К ним
относится разрушение веществ в самом желудочно-кишечном тракте, нару-
шение всасывания за счет высокой перистальтики, связывание лекарственных веществ с кальцием, железом, различными сорбентами, в результате чего они перестают всасываться.
3. Пресистемная (первого прохождения) элиминация. Некоторые ве-
щества имеют весьма низкую биодоступность (10-20%), несмотря на то, что хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Это связано с высокой степенью их метаболизма в печени.
Необходимо учитывать, что при заболеваниях печени (циррозе) разрушение лекарственных веществ замедленно, в связи с этим даже обычная дозировка может вызвать токсический эффект, особенно при повторном введении.
Парентеральные пути введения лекарственных веществ: подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, ингаляционный, субарахноидальный, субокципитальный, интраназальный, нанесение на кожу (слизистые) и т.д. Выбор конкретного способа введения определяется свойствами самого препарата (например, полное разрушение в желудочно-кишечном тракте) и конкретной лечебной целью фармакотерапии.
Распределение лекарственных веществ в организме.
Биологические барьеры. Депонирование
Из крови лекарственный препарат попадает в органы и ткани. Большинство лекарственных веществ распределяется в организме неравномерно, так как они по-разному проходят через так называемые биологические барьеры: стенку капилляра, клеточную мембрану, гемато-энцефалический барьер (ГЭБ), плаценту и другие гисто-гематические барьеры. Стенка капилляра достаточно хорошо проницаема для большинства лекарственных веществ; через плазматическую мембрану вещества проникают любо с помощью специальных транспортных систем, либо (липофильные) — путем простой диффузии.
ГЭБ имеет большое значение для распределения различных лекарственных веществ. Необходимо отметить, что через ГЭБ плохо проходят полярные соединения, тогда как неполярные (липофильные) — относительно легко. Аналогичными свойствами обладает и плацентарный барьер. При назначении лекарственных препаратов врачу необходимо точно знать о способности вещества проникать или не проникать через соответствующий барьер.
Распределение введенного препарата в определенной степени зависит от его депонирования. Различают клеточные и внеклеточные депо. К последним относятся такие белки крови как альбумины. Связывание с альбуминами для некоторых препаратов может достигать 80-90%. Лекарственные препараты могут депонироваться в костной ткани и дентине (тетрациклин) , в жировой ткани (депонирование липофильных соединений — средств для наркоза). Фактор депонирования имеет определенное значение для продолжительности действия лекарственного препарата.
Необходимо отметить, что распределение вещества в тех или иных органах и тканях не характеризует его действия, которое зависит от специфической чувствительности к нему соответствующих биологических структур.
Биотрансформация лекарственных веществ в организме
Большая часть попавших в организм лекарственных веществ подвергается биотрансформации, т.е. определенным химическим превращениям, в ряд случаев в результате которых они, как правило теряют свою активность; однако в результате биорансформации лекарственного вещества, образуется новое, более активное соединение (в этом случае вводимый препарат является так называемым прекурзором или пролекарством).
Важнейшую роль в процессах биотрансформации играют микросомальные печени, которые метаболизируют чужеродные для организма вещества (ксенобиотики) гидрофобной природы, превращая их в более гидрофильные соединения. Не имеющие субстратной специфичности микросомальные оксидазы смешанного действия окисляют гидрофобные ксенобиотики при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р450. Инактивация гидрофильных веществ происходит при участии немикросомальных ферментов разной локализации (печени, ЖКТ, плазмы крови и т.д.).
Выделяют два основных вида превращения лекарственных препаратов:
1. метаболическую трансформацию,
2. конъюгацию.
Лекарственное вещество
———————- —————————
| Метаболическая | | Конъюгация: |
| трансформация: | | — с глюкуроновой к-той;|
| — окисление; | | — с серной кислотой; |
| — восстановление ————- — с глутатионом; |
| гидролаз | | — метилирование; |
| | | — ацетилирование |
———————- —————————

МЕТАБОЛИТЫ КОНЪЮГАТЫ
ЭКСКРЕЦИЯ
Экскреция большинства лекарственных веществ осуществляется через почки и печень (с желчью в желудочно-кишечный тракт). Исключение составляют летучие газообразные вещества, применяемые для наркоза — они выделяются в основном легкими.
Экскреции через почки подвергаются водорастворимые, гидрофильные соединения путем фильтрации, реабсорбции, секреции в различных сочетаниях. Понятно, что такой процесс как реабсорбция значительно снижает выведение лекарственного вещества из организма. Необходимо учитывать, что процесс реабсорбции существенно зависит от полярности (ионизированная или неионизированная форма) вещества. Чем выше полярность, тем хуже реабсорбция вещества. Например, при щелочной реакции мочи слабые кислоты ионизированы и, следовательно, хуже реабсорбируются и в большей степени экскретируются. Это, в частности, барбитураты и другие снотворные средства, ацетилсалициловая кислота и т.д. Данное обстоятельство важно учитывать при отравлениях.
Если лекарственное вещество является гидрофобным (липофильным), то оно в таком виде не может быть выведено через почки, так как подвергается почти полной реабсорбции. Такое вещество выводится через почки только после перехода в гидрофильную форму; этот процесс осуществляется в печени путем биотрансформации данного вещества.
Ряд препаратов и продуктов их превращения в значительном количестве выводится с желчью в кишечник, откуда частично выводится с экскрементами, а частично — повторно всасывается в кровь, вновь попадает в печень и выводится в кишечник (так называемая энтерогепатическая рециркуляция). Следует подчеркнуть, что потребление в пищу клетчатки и других естественных или искусственных сорбентов, а также — ускорение моторики желудочно-кишечного тракта способно значительно ускорить выведение этих препаратов.
Одним из самых распространенных фармакокинетических параметров является так называемый период полужизни (t1/2). Это — время, в течение которого содержание вещества в плазма крови снижается на 50%.
Это снижение обусловлено как процессами биотрансформации, так и экскреции лекарственного вещества. Знание (t1/2) облегчает правильную дозировку вещества для поддержания его стабильной (терапевтической) концентрации в плазме крови.

Качественные аспекты фармакотерапии.
Виды действия лекарств
Различают местное и резорбтивное; прямое и рефлекторное действие лекарств.
Действие вещества, возникающее на месте его приложения, называют местным. Например, местно действуют обволакивающие вещества, ряд анестетиков наружного применения, различные мази и т. д.
Действие вещества, развивающееся после его всасывания (резорбции), называется резорбтивным.
Как при местном, так и резорбтивном действии лекарственные средства могут оказывать либо прямое, либо рефлекторное влияние. Прямое влияние реализуется путем непосредственного контакта с тканью. органо-мишенью. Например, прямое действие на сердце оказывает адреналин, повышая силу и частоту сердечных сокращений. Однако тот же адреналин, рефлекторно увеличивая тонус блуждающего нерва, может через некоторое время вызвать брадикардию. Рефлекторно действуют такие вещества как так называемые дыхательные аналептики (цититон, лобелин), которые при внутривенном введении стимулируют дыхательный центр продолговатого мозга путем возбуждения рецепторов сино-каротидной зоны.
Механизмы действия лекарств
Различают несколько основных типов действия лекарств.
I. Действие на клеточные мембраны:
а) воздействие на рецепторы (инсулин);
б) воздействие на ионную проницаемость (непосредственно или через ферментные системы — транспортные АТФазы и т.д.- блокаторы кальциевых каналов, сердечные гликозиды;
в) воздействие на липидные или белковые компоненты мембраны (средства для наркоза).
II. Действие на внутриклеточный метаболизм:
а) воздействие на активность ферментов (гормоны, салицилаты, эуфиллин и т.д.);
б) воздействие на синтез белка (антиметаболиты, гормоны). III. Действие на внеклеточные процессы:
а) нарушение метаболизма микроорганизмов (антибиотики);
б) прямое химическое взаимодействие (антациды);
в) осмотическое действие веществ (слабительные, диуретики) и др.
Остановимся подробнее на взаимодействии лекарственных веществ с рецепторами и их влиянии на активность ферментов.
Рецепторами называются активные группировки макромолекул субстрата (чаще — мембраны), с которыми взаимодействует лекарственное вещество. Чаще мы будем вести речь о рецепторах нейромедиаторов и нейромодуляторов. Так, на постсинаптической мембране и вне ее могут располагаться различные виды рецепторов. В зависимости от названия лиганда (вещество, которое взаимодействует с рецептором), различают: адрено-, холино-, дофамино-, гистаминовые, опиатные и другие рецепторы. Чаще всего рецепторы представляют собой липопротеидные комплексы мембраны. Количество рецепторов на клеточной мембране не является постоянной величиной, оно зависит от количества и длительности действия лиганда. Существует обратная зависимость между количеством лиганда (агониста) и числом рецепторов на мембране: при увеличении количества или длительности применения синаптически активного вещества число рецепторов к нему резко уменьшается. Что приводит и к снижению эффекта препарата. Это — явление, называемое тахифилаксией. Напротив, при длительном действии антагониста (как и при денервации) количество рецепторов возрастает, что приводит к усилению влияния эндогенных лигандов (например, после длительного применения бета-адреноблокаторов их отмена приводит к возрастанию чувствительности миокарда к эндогенным катехоламинам — развивается тахикардия, в ряде случаев — аритмии и т.п.).
Сродство вещества (лиганда) к рецептору, приводящее к образованию комплекса лиганд-рецептор, обозначается термином аффинитет. Способность вещества при взаимодействии с рецептором вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью.
Вещества, которые при взаимодействии с рецепторами вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту, сходному с эффектом природного медиатора или гормона, называют агонистами. Они и обладают внутренней активностью. Если агонист, взаимодействуя с рецептором вызывает максимальный эффект, его называют полным агонистом. В отличие от полных агонистов, частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами не вызывают максимальный эффект.
Вещества, не вызывающие соответствующего эффекта при взаимодействии с рецепторами, но уменьшающие, или устраняющие эффекты агонистов, называют антагонистами. Если они (связываются) с теми же рецепторами, что и агонисты, то они называются конкурентными антагонистами; если же
— с другими участки макромолекулы, не относящимися к рецепторной части, то это — неконкурентные антагонисты.
Если одно и то же соединение одновременно обладает свойствами и агониста и антагониста (т.е. оно вызывает эффект, но устраняет действие другого агониста), то его обозначают агонистом-антагонистом.
Лекарственное вещество может взаимодействовать с рецептором с помощью ковалентной связи, ионной (электростатическое взаимодействие), ван-дер-ваальсовых, гидрофобных и водородных связей.
В зависимости от прочности связи «вещество-рецептор» различают обратимое (характерное для большинства случаев) и необратимое (ковалентная связь) действие лекарственных веществ.
Если вещество взаимодействует с одним типом рецепторов и не влияет на другие, то действие этого вещества считают избирательным (селективным) или, лучше сказать, преимущественным, т.к. абсолютной селективности действия веществ практически не существует.
Взаимодействие как природного лиганда, так и агониста с рецептором, вызывает разнообразные эффекты: 1) непосредственное изменение ионной проницаемости мембраны; 2) действие через систему так называемых «вторичных мессенджеров» — G-белки и циклические нуклеотиды; 3) влияние на транскрипцию ДНК и синтез белка (Дейл). Кроме того, лекарственное вещество может взаимодействовать с так называемыми неспецифическими местами связывания: альбуминами, гликозаминогликанами тканей (ГАГ) и т.д. Это — места потери вещества.
Взаимодействие лекарственного препарата с ферментами во многом
сходно с взаимодействием его с рецептором. Препараты могут изменять
активность ферментов, поскольку они могут быть сходны с естественным
субстратом и конкурировать с ним за фермент, причем эта конкуренция
также может носить обратимый и необратимый характер. Возможна также и
аллостерическая регуляция активности ферментов.
Итак, механизм действия лекарственного вещества с точки зрения качественных аспектов определяет направленность влияния на тот или иной процесс. Однако для каждого препарата существуют и количественные критерии, которые имеют очень большое значение, т.к. доза вещества должна быть тщательно подобрана, иначе препарат либо не обеспечит желаемого эффекта, либо — вызовет интоксикацию.
В области так называемых терапевтических доз существует определенная пропорциональная зависимость эффекта от дозы (так называемый дозозависимый эффект действия вещества), однако характер кривой доза-эффект индивидуален для каждого препарата. В общем случае можно говорить, что с увеличением дозы снижается латентный период, усиливается выраженность и длительность эффекта.
Вместе с тем, с увеличением дозы препарата отмечается и увеличение ряда побочных и токсических эффектов. Кроме того, дальнейшее увеличение дозы препарата (после достижения максимального терапевтического действия) не приводит к увеличению эффекта, но при этом наблюдаются различные нежелательные реакции. Для практики важно соотношение доз препарата, вызываемое терапевтическое и токсическое действие. Поэтому Пауль Эрлих ввел понятие «терапевтический индекс», который равен отношению:
максимально переносимая доза
максимальная терапевтическая доза
В действительности такой индекс у больных не определяется, однако на животных его определяют по соотношению
LD50х100%,
ED50
где LD50 — доза, вызывающая гибель 50% животных;
ED50 — доза, дающая желательный эффект у 50% животных.
Среди доз, применяемых в клинической практике, выделяют:
— разовую дозу;
— суточную дозу (pro die);
— среднюю терапевтическую дозу;
— высшую терапевтическую дозу;
— курсовую дозу.
Расчет доз: помимо стандартных фармакопейных, в ряде случаев дозу рассчитывают на кг массы тела или площадь поверхности тела.
Повторное применение лекарственных средств
При повторном применении лекарственных веществ могут наблюдаться как эффекты ослабления, так и усиления действия лекарственных веществ.
I.Ослабление эффекта: а) привыкание (толерантность); б) тахифилаксия.
II.Усиление эффекта — кумуляция а) функциональная (спирт этиловый), б) материальная (гликозиды)].
III. Особой реакцией, развивающейся при повторном применении лекарственных средств является лекарственная зависимость (психическая и физическая), при которой развивается «синдрома отмены». Синдром отмены, в частности, характерен для гипотензивных веществ, бета-адреноблокаторов, средств, угнетающих ЦНС; гормонов (ГК).
Взаимодействие лекарственных средств
Как правило, при лечении больному назначают не один, а несколько препаратов. Важно учитывать способы взаимодействия лекарственных веществ друг с другом.
Различают:
I. Фармацевтическое взаимодействие;
II. Фармакологическое взаимодействие:
а) основанное на взаимовлиянии на фармакокинетику (всасывание,
связывание, биотрансформация, индукция ферментов, выведение);
б) основанное на взаимовлиянии на фармакодинамику;
в) основанное на химическом и физическом взаимодействии во внутренней среде организма.
Наиболее важно фармакодинамическое взаимодействие. При этом выделяют следующие типы взаимодействия:
I. Синергизм: суммирование (аддитивный эффект) — когда эффект от
применения двух препаратов равен сумме эффектов от двух препаратов А и
В. Потенцирование: совместный эффект больше простой суммы эффектов
препаратов А и В.
II. Антагонизм: химический (антидотизм); физиологический (бе-
та-блокаторы — атропин; снотворные — кофеин и т.д.).
Основные виды лекарственной терапии:
— Профилактическое применение лекарственных средств;
— Этиотропная терапия (АВ, СА и т.д.);
— Патогенетическая терапия (гипотензивные средства);
— Симптоматическая терапия (анальгетики);
— Заместительная терапия (инсулин).
Основное и побочное действие лекарственных веществ. Аллергические реакции. Идиосинкразия.
Токсические эффекты
Основное действие лекарственных веществ определяется целью фармакотерапии, например, назначение анальгетиков с целью обезболивания, левамизола в качестве иммуномодулятора или в качестве противогельминтного средства и т.д. Наряду с основным, практически все вещества обладают и рядом побочных эффектов. Побочное действие (неаллергической природы) обусловлено спектром фармакологического действия конкретного препарата. Например, основное действие аспирина — жаропонижающий эффект, побочный — снижение свертываемости крови. Оба эти эффекта обусловлены снижением метаболизма арахидоновой кислоты.
Выделяют первичное и вторичное побочное действие препаратов. Первичное возникает как прямое следствие действия данного препарата на какой-либо субстрат или орган: например, при применении препарата атропина с целью снижении секреции желудка возникает сухость во рту, тахикардия и т.д. Вторичное — относится к косвенным неблагоприятным эффектам — например, дисбактериоз и кандидоз при антибиотикотерапии. Неблагоприятные эффекты весьма разнообразны, и включают угнетение кроветворения, поражение печени, почек, слуха и т.д. При длительном применении различных лекарственных средств возникают вторичные заболевания (стероидный диабет, иммунодефициты, апластические анемии и т.д.).
К отрицательным эффектам фармакологических препаратов относят аллергические реакции различной степени тяжести. Необходимо подчеркнуть, что возникновение аллергических реакции не зависит от дозы препарата, они могут возникать даже при проведении накожной пробы. Наиболее опасен анафилактический шок, возникающий при применении пенициллина и других препаратов.
Идиосинкразия — атипичное, чаще генетически обусловленная, связанная с определенной энзимопатией, реакция индивидуума на лекарственный препарат. Например, у лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы применение сульфаниламидов может вызвать гемолитический криз.
Все перечисленные реакции возникают, в основном, при применении средних терапевтических доз. При применении максимальных терапевтических доз или при передозировке возникают токсические эффекты — поражение слухового нерва, аритмии, угнетение дыхательного центра, гипогликемия и т.д. Токсические эффекты также могут наблюдаться и при применении обычных доз у пациентов с поражением основных экскреторных систем (печени, почек,) или так называемых «медленных ацетиляторов».
Помимо соматических токсических эффектов, различают токсическое действие на эмбрион и плод — эмбрио- и фетотоксичность. Хотя большинство препаратов проходят тестирование на эмбрио- м фетотоксичность, однако, у человека при беременности эти препараты, естественно, не проверялись, поэтому, лучше при беременности (особенно — первые три месяца) воздержаться от применения любых лекарственных средств, кроме назначаемых по жизненным показаниям.
Основные принципы лечения острых отравлений лекарственными средствами
I.Задержка всасывания лекарственного вещества в кровь
— рвота, промывание желудка, активированный уголь;
— сорбенты;
— слабительные;
— жгут на конечность.
II. Удаление токсического вещества из организма
— форсированный диурез;
— перитонеальный диализ, гемодиализ, плазмаферез;
— гемосорбция и т.д.;
— замещение крови.
III. Обезвреживание всосавшегося лекарственного (токсического) вещества
— антидоты;
— фармакологические (физиологические антагонисты).
IY. Патогенетическое и симптоматическое лечение острых отравлений Контроль за функцией жизненно важных органов и показателей гомеостаза
— ЦНС;
— дыхания;
— сердечно-сосудистой системы;
— почек;
— гомеостаз: кислотно-щелочное состояние, ионный и водный баланс, глюкоза и т.д.
Одно из важнейших мероприятий — профилактика острых отравлений (особенно у детей). Хранить лекарственные вещества в недоступном для детей месте.

Фармакология – (греч. Pharmacon – лекарство) наука, изучающая взаимодействие химических соединений биологического и небиологического происхождения с организмомчеловека и животных.

Главная задача фармакологии: поиск, разработка и изучение новых лекарств для профилактики, лечения и диагностики различных заболеваний и патологических состояний.

Круг вопросов, которые изучает фармакология:

- классификация ЛС;

- фармакодинамика, в т.ч. механизм действия;

- фармакокинетика;

- показания и противопоказания к применению;

- побочные эффекты ЛС и осложнения;

- взаимодействие ЛС при их комбинированном введении;

- оказание помощи при отравлении ЛС.

Фармакология делится на общую и частную.

Общая фармакология изучает общие закономерности взаимодействия ЛС с организмом, т.е. фармакодинамику и фармакокинетику.

Частная фармакология изучает фармакологические свойства конкретных фармакологических групп и отдельных ЛС.

Разделы фармакологии:

1. Педиатрическая фармакология – изучает особенности действия лекарств на детский организм.

2. Перинатальная фармакология – изучает действие ЛС на плод (от 24 нед. до родов) и организм новорожденного (в первые 4 недели жизни).

3. Гериатрическая фармакология – изучает особенности действия и применения ЛС у лиц пожилого и старческого возраста.

4. Фармокогенетика – изучает роль генетических факторов в чувствительности организма к лекарствам.

5. Хронофармакология – изучает зависимость фармакологических эффектов веществ от суточных и сезонных ритмов.

6. Клиническая фармакология – изучает действие лекарств на организм больного человека.

7. Лекарственная токсикология – изучает эффекты токсических, смертельных доз ЛС и методы обезвреживания организма при отравлениях ЛС.

Фармакодинамика.

Фармакодинамика – раздел фармакологии, который изучает совокупность эффектов, вызываемых ЛС в т.ч. механизмы их действия.

Лечебно-профилактический эффект любого ЛС проявляется за счет усиления или торможения физиологических или биохимических процессов в организме. Это достигается следующим образом:

- Путем взаимодействия препарата с рецептором (ЛС + R ).

- Путем действия ЛС на активность ферментов (ЛС + фермент).

- Путем действия ЛС на биомембраны (ЛС + биомембрана).

- Путем взаимодействия одних ЛС с другими ЛС либо с эндогенными веществами.

1. Взаимодействие препарата с рецепторами.

Рецептор – это белок или гликопротеид, обладающий высокой чувствительностью и сродством к определенному химическому соединению, в том числе и ЛС.

Агонист – ЛС, которое при взаимодействии с рецепторами вызывает фармокологический эффект.

Антагонист – ЛС, которое уменьшает или полностью устраняет действие другого ЛС.

Антидоты – ЛС, которые устраняют действие других ЛС, вызывающих отравление.

Антагонизм бывает двух видов:

- конкурентный (прямой);

- неконкурентный (непрямой).

Конкурентный антагонизм осуществляется путем конкуренции различных ЛС за места связывания на одном и том же рецепторе, что приводит к уменьшению эффектов одного ЛС другим. Неконкурентный антагонизм связан с различными рецепторами.

Синергизм – взаимное усиление фармакологического эффекта одного ЛС другим.

Суммация – общий эффект двух и более одновременно применяемых ЛС, который равен арифметической сумме эффектов каждого из этих ЛС.

Потенцирование – это когда общий эффект комбинируемыхпрепаратов больше, чем арифметическая сумма их фармакологических эффектов.

2. Действие ЛС на активность ферментов.

Некоторые ЛС способны увеличивать или уменьшать активность ферментов, оказывая, таким образом, свое фармакотерапевтическое действие. Например, аспирин проявляет обезболивающее, противовоспалительное и жаропонижающее действие за счет способности избирательно ингибировать фермент циклоиоксигеназу.

3. Взаимодействие с биомембранами.

Ряд ЛС способны изменять физико-химические свойства клеточных и субклеточных мембран, изменяя таким образом трансмембранный ток ионов (Са 2+ , Na + , К +). Такой принцип заложен в основу механизма действия противоаритмических кризов местных анестетиков, блокаторов кальциевых каналов и некоторых других ЛС.

4. Взаимодействие ЛС с ЛС.

По принципу действия антидотов. (см. выше)

Виды действия лекарств.

Основное – такое действие лекарства, на которое рассчитывает врач при его применении.

Нежелательное: -побочное;

Аллергическое;

Токсическое.

Побочное действие – это нежилательная реакции организма, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС, и наблюдается при применении его в дозах, рекомендуемых для лечения. Возникают одновременно с основным лечебным эффектом. Эти реакции не опасны для жизни, а иногда используются и как основное действие. Например, побочный (снотворный) эффект противоалергического средства димедрол часто используется в качестве основного.

Относительная передозировка – это токсические реакции, которые могут возникнуть при поступлении в организм даже среднетерапевтических доз, если у больного нарушены функции метаболизирующих и экскретирующих ЛС органов.

Тератогенное действие (tetas – урод) – это нежелательное действие ЛС на плод, которое приводит к рождению ребенка с аномалиями или уродствами.

Эмбриотоксическое действие – это токсическое действие ЛС на плод до 12 недель беременности.

Фетотоксическое действие – это токсическое действие на плод после 12 недель беременности.

Мутагенное действие – способность ЛС нарушать генетический аппарат зародышевых клеток, изменяя генотип потомства.

Канцерогенное действие – способность веществ вызывать образование злокачественных опухолей.

Местное действие лекарств – это проявление лечебно-профилактического эффекта ЛС в месте аппликации (нанесения) ЛС.

Резорбтивное действие лекарств – проявление фармакотерапевтического эффекта ЛС после всасывания препарата в системный кровоток.

Виды доз.

Пороговая – это минимальная доза ЛС, которая вызывает какой-либо биологический эффект.

Среднетерапевтическая – доза препарата, которая вызывает оптимальный лечебный эффект.

Высшая терапевтическая – доза, которая вызывает наибольший фармакологический эффект.

Широта терапевтического действия – это интервал между пороговой и высшей терапевтической дозами.

Токсическая - доза, при которой возникают симптомы отравления.

Смертельная – доза, которая вызывает смерть.

Разовая – pro dosi – доза на один прием.

Ударная – доза, назначаемая в начале лечения, которая превышает среднетерапевтическую в 2-3 раза и назначается с целью быстрого достижения необходимой концентрации ЛС в крови или других биосредах.

Поддерживающая – доза, назначаемая после ударной, и она соответствует, как правило, среднетерапевтической.

Действие лекарств при их повторном введении в организм.

При повторном применении эффективность лекарственных средств может изменятся как в сторону повышения, так и в сторону снижения. Возникают нежелательные эффекты.

Повышение фармакологического эффекта связано с его способностью к кумуляции. Кумуляция ( cumulatio ) – это усиление действия ЛС при их повторном введении в организм.

Кумуляция бывает двух видов: материальная(физическая) и функциональная.

Материальная кумуляция – реализуется, когда увеличение лечебного эффекта происходит за счет накопленияв организме ЛС.

Функциональная кумуляция – это когда увеличение лечебного эффекта и появление симптомов передозировки происходит быстрее, чем накопление в организме самого препарата.

Привыкание – это снижение фармакологической активности препарата при его повторном введении в организм.

Перекрестное привыкание – это привыкание к препаратам, сходного (близкого) химического строения.

Лекция №2.

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ (продолжение).

Фармакокинетика – это раздел фармакологии, который изучает различные этапы прохождения лекарства в организме: всасывание (абсорбция), биотранспорт (связывание с сывороточными белками), распределение по органам и тканям, биотрансформация (метаболизм), выведение (экскреция) ЛС из организма.

Пути введения ЛС в организм.

От пути введенияпрепарата в организм зависит:

- скорость и полнота доставки ЛС в очаг болезни;

- эффективность и безопасность применения лекарств, т.е. без осложнений фармакотерапии.

1. Энтеральный путь введения – путь поступления лекарств в организм через ЖКТ.

К достоинствам энтерального пути введения:

- удобство применения;

- безопасность применения;

- проявление местного и резорбтивного эффектов.

К энтеральному пути относится:

- пероральный (per os ) – через рот (внутрижелудочно);

- сублингвальный (Sub linqva ) – под язык;

- интрадуоденальный (Intra duodenum ) – в 12-перстную кишку.

- ректальный (per rectum ) – через прямую кишку.

2. Парентеральный путь введения – это поступление ЛС в организм, минуя органы ЖКТ.

К достоинствам парентерального пути относятся:

- достижение точной дозировки;

- быстрая реализация эффекта ЛС.

К парентеральному пути относится:

- внутривенное введение;

- внутриартериальное введение;

- внутримышечное введение;

- подкожное введение;

- интратрахеальное введение;

- интравагинальное введение;

- внутрикостное введение.

Характеристика отдельных этапов фармакокинетики.

1. Всасывание (абсорбция) - процесс поступления лекарства из места его введения в системный кровоток при внесосудистом введении.

Скорость всасывания ЛС зависит от:

- лекарственной формы препарата;

- степени растворимости ЛС в жирах или в воде;

- дозы или концентрации ЛС;

- пути введения;

- интенсивности кровоснабжения органов и тканей.

Скорость всасывания при пероральном применении ЛС зависит от:

- рН среды в различных отделах ЖКТ;

- характера и объема содержимого желудка;

- микробной обсемененности кишок;

- активности пищевых ферментов;

- состояния моторики ЖКТ;

- интервала между приемом лекарства и пищи.

Процесс всасывания ЛС характеризуется следующими фармакокинетическими параметрами:

- Биодоступность ( f ) – относительное количество препарата, которое поступает из места введения в кровь (%).

- Константа скорости всасывания (К 01) – параметр, который характеризует скорость поступления ЛС из места введения в кровь (ч -1 , мин -1).

- Период полуабсорбции ( t ½ α ) – время, необходимое для всасывания из места введения в кровь ½ введенной дозы (ч, мин).

- Время достижения максимальной концентрации ( t max ) – это время, за которое достигается максимальная концентрация ЛС в крови (ч, мин).

Интенсивность процессов всасывания ЛС у детей достигают уровня взрослых лишь к трем годам жизни. До трех лет жизни абсорбция лекарств снижена, главным образом, из-за недостаточной микробной обсемененности кишечника, а также из-за недостатка желчеобразования. У людей старше 55 лет абсорбция также снижена. Поэтому детям и старикам нужно лекарства дозировать с учетом возрастных анатомо-физиологических особенностей организма.

2. Биотранспорт – обратимые взаимодействия ЛВ с транспортными белками плазмы крови и мембранами эритроцитов.

Подавляющее число лекарства (90%)обратимо взаимодействуют с человеческим сывороточным альбумином. Кроме того, ЛС образуют обратимые комплексы с глобулинами, липопротеидами, гликопротеидами. Концентрация связанной с белком фракции соответствует свободной, т.е. не связанной с белком фракции: [С связ ] = [С своб ].

Фармакологической активностью обладает лишь свободная (несвязанная с белком) фракция, а связанная – является своего рода резервом препарата в крови.

Связанная часть ЛС с транспортным белкомопределяет:

- силу фармакологического действия лекарства;

Биотрансформация осуществляется в 2 фазы.

Реакции I фазы (биотрансформации) – это гидроксилирование, окисление, восстановление, дезаминарование, дезалкилирование и т.д. В процессе реакций I фазы происходит изменение структуры молекулы Л C , таким образом, что он становится более гидрофильной. Это обеспечивает более легкую экскрецию метаболитов из организма с мочой.

Реакции I фазы осуществляются с помощью ферментов эндоплазматического ретикулума (микросомальные ферменты или ферменты монооксигеназной системы), основным из которых является цитохром Р - 450. Лекарства могут как усиливать, так и уменьшать активность этого фермента. ЛС, прошедшие I фазу, структурно подготовлены к реакциям II фазы биотрансформации.

В процессе реакций II фазы образуются коньюгаты или парные соединения препарата с одним из эндогенных веществ (например, с глюкуроновой кислотой, глутатионом, глицином серной кислоты). Образование коньюгатов происходит при каталитической активности одного из одноименных ферментов. Так, например, конъюгат препарат + глюкуроновая кислота – образуется при помощи фермента глюкуронидтрансферазы. Образовавшиеся коньюгаты являются фармакологически неактивными веществами и легко выводятся из организма с одним из экскретов. Однако не вся введенная доза ЛС подвергается биотрансформации, часть ее выводится в неизмененном виде. - Константа элиминации (К el ) – характеризует скорость исчезновения препарата из организма путем экскреции и биотрансформации (ч -1 ,мин -1).

- Период полуэлиминации (t 1/2 ) – это время исчезновения из организма лекарства путем биотрансформации и экскреции ½ введенной или поступившей и всосавшейся дозы (ч, мин.).