Les mitochondries contiennent de l'ADN circulaire. Recherche sur l'ADN mitochondrial. Propriétés et fonctions de l'ADN

Pourquoi les mitochondries ont-elles besoin de leur propre ADN ? Mais pourquoi les symbiotes ne devraient-ils pas avoir leur propre ADN en eux, produisant tout ce dont ils ont besoin sur place ? Pourquoi alors transférer une partie de l'ADN mitochondrial dans le noyau cellulaire, créant le besoin de transporter des produits géniques dans les mitochondries ? Pourquoi les mitochondries sont-elles transmises par un seul parent ? Comment les mitochondries obtenues de la mère s'entendent-elles avec le génome de la cellule, constitué de l'ADN de la mère et du père ? Plus les gens en apprennent sur les mitochondries, plus les questions se posent.

Cependant, cela ne s'applique pas seulement aux mitochondries: dans n'importe quel domaine de n'importe quelle science, l'expansion de la sphère de la connaissance ne fait qu'augmenter sa surface en contact avec l'inconnu, provoquant de plus en plus de nouvelles questions, dont les réponses élargira la même sphère avec le même résultat prévisible.

Ainsi, l'ADN des mitochondries modernes est distribué d'une manière très étrange : une petite partie des gènes est contenue directement dans les mitochondries sur le chromosome circulaire (plus précisément, dans plusieurs copies du même chromosome dans chaque mitochondrie), et la plupart des plans pour la production des mitochondries, les éléments constitutifs des mitochondries sont stockés dans le noyau cellulaire. Par conséquent, la copie de ces gènes se produit simultanément avec la copie du génome de l'organisme entier, et les produits qu'ils produisent parcourent un long chemin depuis le cytoplasme de la cellule jusqu'aux mitochondries. Néanmoins, c'est pratique à bien des égards : les mitochondries sont libérées de la nécessité de copier tous ces gènes pendant la reproduction, de les lire et de construire des protéines et d'autres composants, en se concentrant sur sa fonction principale de production d'énergie. Pourquoi, alors, y a-t-il un petit ADN dans les mitochondries, pour le maintien duquel tous ces mécanismes sont nécessaires, se débarrassant desquels les mitochondries pourraient jeter encore plus de ressources sur le but principal de leur existence ?

Au départ, on supposait que l'ADN restant dans les mitochondries était un atavisme, héritage d'une pro-mitochondrie absorbée par le méthanogène, qui possède un génome bactérien complet. Au début de leur symbiose, malgré l'existence dans le noyau de ces gènes mitochondriaux ( m-gènes), qui étaient nécessaires pour maintenir un environnement confortable pour les pro-mitochondries à l'intérieur du méthanogène (ceci est décrit en détail dans la section sur les mitochondries), les mêmes gènes étaient stockés dans chacune des mitochondries. La pro-mitochondrie au début de sa vie en tant que symbiote ressemblait à peu près à la bactérie moderne dans le diagramme à gauche de ce paragraphe.

Et très lentement, faute de demande, ces gènes ont disparu du chromosome mitochondrial à la suite de diverses mutations. Mais le noyau cellulaire accumulait de plus en plus de gènes m qui pénétraient dans le cytoplasme à partir des symbiotes-mitochondries détruits et s'intégraient dans le génome de la chimère eucaryote. Dès que le gène m nouvellement construit a commencé à être lu, les mécanismes cellulaires ont produit les produits nécessaires aux mitochondries, libérant les symbiotes de leur création indépendante. Cela signifie que l'analogue mitochondrial du gène qui est passé dans le noyau n'a plus été maintenu en ordre de marche par la sélection naturelle et a été effacé par des mutations de la même manière que tous les précédents. Par conséquent, il serait logique de supposer que bientôt les gènes qui sont encore dans les mitochondries passeront dans le noyau, ce qui entraînera un grand avantage énergétique pour les eucaryotes : après tout, des mécanismes encombrants de copie, de lecture et de correction de l'ADN peuvent être supprimés. de chaque mitochondrie, et donc tout ce dont vous avez besoin pour créer des protéines.

Arrivés à cette conclusion, les scientifiques ont calculé combien de temps il a fallu à tous les gènes pour migrer par dérive naturelle des mitochondries vers le noyau. Et il s'est avéré que cette période est révolue depuis longtemps. Au moment de l'apparition de la cellule eucaryote, les mitochondries avaient un génome bactérien commun de plusieurs milliers de gènes (les scientifiques établissent ce qu'était ce génome en étudiant les gènes m transférés au noyau dans différents organismes), et maintenant les mitochondries de tous les types de les eucaryotes ont perdu de 95 à 99,9% de leurs gènes. Personne n'a laissé plus d'une centaine de gènes dans les mitochondries, mais personne non plus n'a de mitochondries sans gène. Si le hasard jouait un rôle clé dans ce processus, alors au moins quelques espèces seraient déjà passées par la voie du transfert de gènes vers le noyau jusqu'à la fin. Mais cela ne s'est pas produit et les mitochondries des différentes espèces étudiées à l'heure actuelle, perdant leurs gènes indépendamment les unes des autres, en ont conservé le même ensemble, ce qui indique directement la nécessité de la présence de ces gènes précisément dans les mitochondries.

De plus, d'autres organites cellulaires producteurs d'énergie, les chloroplastes, ont également leur propre ADN, et de la même manière, les chloroplastes de différentes espèces ont évolué en parallèle et indépendamment, chacun avec le même ensemble de gènes.

Cela signifie que tous ces inconvénients importants liés au maintien de son propre génome dans chaque mitochondrie cellulaire (et en moyenne, une cellule en contient plusieurs centaines !) par quelque chose.

Et pour le moment, il existe une théorie cohérente de ce "quelque chose": la capacité de produire certains détails de la mitochondrie directement à l'intérieur, il est nécessaire de réguler le taux de respiration et d'ajuster les processus se produisant dans les mitochondries aux besoins changeants de chaque minute de la organisme entier.

Imaginez que l'une des centaines de mitochondries d'une cellule manque soudainement des éléments de la chaîne respiratoire (voir les détails à ce sujet dans), ou qu'il n'y ait pas assez d'ATP synthases dedans. Il s'avère être soit surchargé de nourriture et d'oxygène et ne peut pas les traiter assez rapidement, soit son espace intermembranaire regorge de protons qui n'ont nulle part où aller - un désastre complet en général. Bien entendu, tous ces écarts par rapport à la situation de vie idéale déclenchent de multiples signaux visant à niveler le roulis du navire en perdition.

Ces signaux déclenchent la production d'exactement les parties qui manquent actuellement dans les mitochondries, activant la lecture des gènes par lesquels les protéines sont construites. Dès que la mitochondrie aura suffisamment de composants de la chaîne respiratoire ou des ATPases, le "roulement s'équilibrera", les signaux concernant la nécessité de construire de nouvelles pièces cesseront de venir et les gènes seront à nouveau désactivés. C'est l'un des mécanismes étonnamment élégants dans sa simplicité nécessaires à l'autorégulation cellulaire, la moindre violation de celui-ci conduit à une maladie grave ou même à la non-viabilité de l'organisme.

Essayons de déterminer logiquement où doivent se trouver les gènes nécessaires pour répondre à ce signal de détresse. Imaginez la situation où ces gènes sont situés dans le noyau d'une cellule contenant quelques centaines de mitochondries. Dans l'une des mitochondries, par exemple, un manque de NADH déshydrogénase: la première enzyme de la chaîne respiratoire, dont le rôle est de retirer deux électrons de la molécule de NADH, de les transférer à l'enzyme suivante et de pomper 2 à 4 protons à travers la membrane.

En fait, de telles carences de n'importe quelle enzyme se produisent assez souvent, car elles échouent périodiquement, la quantité de nourriture consommée change constamment, les besoins de la cellule en ATP sautent également après les sauts ou le feutrage du corps qui contient cette cellule. Par conséquent, la situation est très typique. Et donc la mitochondrie émet un signal : « Nous devons construire plus de NADH déshydrogénase ! Selon les standards cellulaires, le temps de transit de ce signal est très important, mais il faut aussi tirer l'ARN messager construit du noyau dans le cytoplasme, créer des protéines à partir de celui-ci, les envoyer vers les mitochondries...

Et c'est là que se pose un problème bien plus important que de perdre du temps supplémentaire : lors de la création de protéines mitochondriales spécialisées, elles sont marquées d'un signal « livrer aux mitochondries », mais lequel ? Inconnu. Par conséquent, chacune des quelques centaines de mitochondries commence à recevoir des protéines dont elles n'ont pas besoin. La cellule dépense des ressources pour leur production et leur livraison, les mitochondries sont remplies de chaînes respiratoires supplémentaires (ce qui conduit à l'inefficacité des processus respiratoires), et la seule mitochondrie qui a besoin de ces protéines ne les reçoit pas en quantité suffisante, car elle obtient, au mieux , un centième de la production. Par conséquent, elle continue d'envoyer des signaux de détresse et le chaos continue. Même à partir de cette description lyrique et superficielle de ce qui se passe, il est clair qu'une telle cellule n'est pas viable. Et qu'il y a des gènes qui doivent être lus et traduits directement dans les mitochondries afin de réguler les processus qui s'y déroulent, et ne pas compter sur le plan de production d'ongles lancé par la partie noyau... c'est-à-dire les protéines de la chaîne respiratoire pour toutes les mitochondries à la fois.

Après avoir vérifié ce qui est exactement produit par les différents organismes restant dans les mitochondries (et donc déplaçant les gènes m dans le noyau indépendamment les uns des autres), nous avons constaté que ce sont les éléments pour la construction des chaînes respiratoires et de l'ATPase, ainsi que des ribosomes (c'est-à-dire la partie principale de l'appareil de diffusion).

Vous pouvez en savoir plus à ce sujet (et pas seulement) sur Lane dans « Énergie, sexe, suicide : les mitochondries et le sens de la vie »... Eh bien, vous pouvez simplement comparer le diagramme de l'ADN mitochondrial, où les produits codés sont décodés (à droite de ce paragraphe), avec le diagramme de la chaîne respiratoire (ci-dessus), de sorte qu'il devienne clair ce qui est exactement produit dans les mitochondries. Bien entendu, toutes les protéines insérées dans cette chaîne ne sont pas produites localement, certaines d'entre elles sont construites dans le cytoplasme de la cellule. Mais les principaux « ancrages » auxquels le reste des pièces s'accroche sont créés à l'intérieur des mitochondries. Cela vous permet de produire exactement autant d'enzymes que vous en avez besoin, et exactement là où elles sont nécessaires.

Comment les mitochondries sont associées au sexe et comment différents génomes coexistent dans une cellule, j'écrirai dans l'un des prochains chapitres de cette ligne.

introduction

Un quart de siècle s'est écoulé depuis la découverte des molécules d'ADN dans les mitochondries avant que les biologistes moléculaires et les cytologistes ne s'y intéressent, ainsi que les généticiens, les évolutionnistes, ainsi que les paléontologues et les médecins légistes. Un tel intérêt a été suscité par les travaux d'A. Wilson de l'Université de Californie. En 1987, il publie les résultats d'une analyse comparative de l'ADN des mitochondries prélevé sur 147 représentants de différents groupes ethniques de toutes les races humaines habitant les cinq continents. Par le type, l'emplacement et le nombre de mutations individuelles, il a été établi que tout l'ADN mitochondrial provenait d'une séquence nucléotidique ancestrale par divergence. Dans la presse pseudo-scientifique, cette conclusion a été interprétée de manière extrêmement simplifiée - toute l'humanité descendait d'une femme nommée Eve mitochondriale (puisque les filles et les fils ne reçoivent les mitochondries que de leur mère), qui a vécu en Afrique du Nord-Est environ 200 mille ans il y a... Après encore 10 ans, il a été possible de déchiffrer un fragment d'ADN mitochondrial isolé des guêpes de Néandertal et d'estimer la durée de vie du dernier ancêtre commun de l'homme et de Néandertal il y a 500 000 ans.

Aujourd'hui, la génétique mitochondriale humaine se développe intensément tant dans la population que dans l'aspect médical. Une relation a été établie entre un certain nombre de maladies héréditaires graves et des défauts de l'ADN mitochondrial. Les changements génétiques associés au vieillissement sont les plus prononcés dans les mitochondries. Quel est le génome mitochondrial, qui diffère chez les humains et les autres animaux de celui des plantes, des champignons et des protozoaires par la taille, la forme et la capacité génétique ? Quel est le rôle, comment fonctionne-t-il et comment le génome mitochondrial est-il né chez différents taxons en général et chez l'homme en particulier ? C'est ce qui sera discuté dans mon essai "le plus petit et le plus modeste".

En plus de l'ADN, la matrice mitochondriale contient ses propres ribosomes, qui diffèrent par de nombreuses caractéristiques des ribosomes eucaryotes situés sur les membranes du réticulum endoplasmique. Cependant, sur les ribosomes des mitochondries, il ne se forme pas plus de 5% de toutes les protéines qui composent leur composition. La plupart des protéines qui composent les composants structurels et fonctionnels des mitochondries sont codées par le génome nucléaire, synthétisées sur les ribosomes du réticulum endoplasmique et transportées par ses canaux jusqu'au site d'assemblage. Ainsi, les mitochondries sont le résultat des efforts conjugués de deux génomes et de deux machines de transcription et de traduction. Certaines enzymes sous-unitaires de la chaîne respiratoire mitochondriale sont composées de différents polypeptides, dont certains sont codés par le génome nucléaire et d'autres par le génome mitochondrial. Par exemple, l'enzyme clé de la phosphorylation oxydative, la cytochrome c oxydase chez la levure, se compose de trois sous-unités codées et synthétisées dans les mitochondries et quatre codées dans le noyau cellulaire et synthétisées dans le cytoplasme. L'expression de la plupart des gènes mitochondriaux est contrôlée par des gènes spécifiques dans le noyau.

Théorie symbiotique de l'origine des mitochondries

L'hypothèse sur l'origine des mitochondries et des plastes végétaux des bactéries-endosymbiontes intracellulaires a été exprimée par R. Altman en 1890. Au cours du siècle de développement rapide de la biochimie, de la cytologie, de la génétique et de la biologie moléculaire qui est apparu il y a un demi-siècle, l'hypothèse a grandi en une théorie basée sur une grande quantité de matériel factuel ... Son essence est la suivante : avec l'apparition des bactéries photosynthétiques, l'oxygène s'accumule dans l'atmosphère terrestre - un sous-produit de leur métabolisme. Avec une augmentation de sa concentration, la vie des hétérotrophes anaérobies est devenue plus difficile, et certains d'entre eux, pour obtenir de l'énergie, sont passés de la fermentation anoxique à la phosphorylation oxydative. De tels hétérotrophes aérobies pourraient, avec une efficacité supérieure à celle des bactéries anaérobies, décomposer la matière organique formée à la suite de la photosynthèse. Certains des aérobies vivant en liberté ont été capturés par des anaérobies, mais pas « digérés », mais conservés en tant que stations énergétiques, les mitochondries. Les mitochondries ne doivent pas être considérées comme des esclaves faits prisonniers pour fournir aux cellules des molécules d'ATP incapables de respirer. Ce sont plutôt des « créatures » qui, au Protérozoïque, ont trouvé le meilleur des abris pour elles-mêmes et leur progéniture, où vous pouvez faire le moindre effort sans risquer d'être mangé.

De nombreux faits plaident en faveur de la théorie symbiotique :

Les tailles et les formes des mitochondries et des bactéries aérobies libres sont les mêmes ; les deux contiennent des molécules d'ADN circulaires qui ne sont pas associées aux histones (par opposition à l'ADN nucléaire linéaire);

En termes de séquences nucléotidiques, les ARN ribosomiques et de transport des mitochondries diffèrent des ARN nucléaires, tout en démontrant des similitudes surprenantes avec des molécules analogues de certaines eubactéries aérobies gram-négatives ;

Les ARN polymérases mitochondriales, bien qu'encodées dans le noyau cellulaire, sont inhibées par la rifampicine, comme celles bactériennes, et les ARN polymérases eucaryotes sont insensibles à cet antibiotique ;

La synthèse des protéines dans les mitochondries et les bactéries est supprimée par les mêmes antibiotiques qui n'affectent pas les ribosomes des eucaryotes ;

La composition lipidique de la membrane interne des mitochondries et du plasmalemme bactérien est similaire, mais très différente de celle de la membrane externe des mitochondries, qui est homologue aux autres membranes des cellules eucaryotes ;

Les cristae, formés par la membrane mitochondriale interne, sont des analogues évolutifs des membranes mésosomales de nombreux procaryotes ;

Jusqu'à présent, des organismes ont survécu qui imitent des formes intermédiaires sur le chemin de la formation de mitochondries à partir de bactéries (amibes primitives Pélomyxa n'a pas de mitochondries, mais contient toujours des bactéries endosymbiotiques).

Il existe une idée selon laquelle différents règnes d'eucaryotes avaient des ancêtres différents et l'endosymbiose des bactéries est apparue à différents stades de l'évolution des organismes vivants. Ceci est également mis en évidence par les différences dans la structure des génomes mitochondriaux des protozoaires, des champignons, des plantes et des animaux supérieurs. Mais dans tous les cas, l'essentiel des gènes des promitochondries est entré dans le noyau, éventuellement à l'aide d'éléments génétiques mobiles. Lorsqu'une partie du génome de l'un des symbiotes est incluse dans le génome de l'autre, l'intégration des symbiotes devient irréversible. Le nouveau génome peut créer des voies métaboliques qui conduisent à la formation de produits utiles qui ne peuvent être synthétisés par aucun des partenaires individuellement. Ainsi, la synthèse d'hormones stéroïdes par les cellules du cortex surrénalien est une chaîne complexe de réactions, dont certaines se produisent dans les mitochondries et d'autres dans le réticulum endoplasmique. En capturant les gènes des promitochondries, le noyau a pu contrôler de manière fiable les fonctions du symbiote. Dans le noyau, toutes les protéines et la synthèse des lipides de la membrane externe des mitochondries, la plupart des protéines de la matrice et de la membrane interne des organites sont codées. Plus important encore, le noyau code pour les enzymes de réplication, de transcription et de traduction de l'ADNmt, contrôlant ainsi la croissance et la reproduction des mitochondries. Le taux de croissance des partenaires symbiotiques devrait être approximativement le même. Si l'hôte se développe plus rapidement, alors à chaque génération, le nombre de symbiotes par individu diminuera et, à la fin, des descendants sans mitochondries apparaîtront. Nous savons que dans chaque cellule d'un organisme qui se reproduit sexuellement, il existe de nombreuses mitochondries, qui répliquent leur ADN dans l'intervalle entre les divisions de l'hôte. Cela garantit que chacune des cellules filles recevra au moins une copie du génome mitochondrial.

Le rôle du noyau cellulaire dans la biogenèse mitochondriale

Un certain type de levure mutante a une délétion étendue dans l'ADN mitochondrial, ce qui conduit à un arrêt complet de la synthèse des protéines dans les mitochondries ; en conséquence, ces organites sont incapables de remplir leur fonction. Étant donné que, lorsqu'ils poussent sur un milieu à faible teneur en glucose, ces mutants forment de petites colonies, ils sont appelés mu cytoplasmiquetantamimenue.

Bien que les petits mutants n'aient pas de synthèse protéique mitochondriale et ne forment donc pas de mitochondries normales, ces mutants contiennent néanmoins promitochondries, qui, dans une certaine mesure, ressemblent aux mitochondries ordinaires, ont une membrane externe normale et une membrane interne avec des crêtes peu développées. Dans les promitochondries, il existe de nombreuses enzymes codées par des gènes nucléaires et synthétisées sur les ribosomes du cytoplasme, notamment les ADN et ARN polymérases, toutes les enzymes du cycle de l'acide citrique et de nombreuses protéines qui composent la membrane interne. Ceci démontre clairement le rôle prédominant du génome nucléaire dans la biogenèse mitochondriale.

Il est intéressant de noter que bien que les fragments d'ADN perdus représentent 20 à plus de 99,9% du génome mitochondrial, la quantité totale d'ADN mitochondrial chez les petits mutants reste toujours au même niveau que dans le type sauvage. Cela est dû au processus encore peu étudié d'amplification de l'ADN, à la suite duquel une molécule d'ADN est formée, constituée de répétitions en tandem de la même région et de taille égale à une molécule normale. Par exemple, l'ADN mitochondrial du petit mutant, qui conserve 50 % de la séquence nucléotidique de l'ADN de type sauvage, sera composé de deux répétitions, tandis qu'une molécule qui ne conserve que 0,1% le génome de type sauvage sera construit à partir de 1000 copies du fragment restant. Ainsi, les petits mutants peuvent être utilisés pour obtenir dans un grand nombre de certaines sections de l'ADN mitochondrial, qui, pourrait-on dire, sont clonés par la nature elle-même.

Bien que la biogenèse des organites soit contrôlée principalement par des gènes nucléaires, les organites eux-mêmes, à en juger par certaines données, ont une sorte d'influence régulatrice sur le principe de rétroaction ; c'est en tout cas le cas des mitochondries. Si vous bloquez la synthèse des protéines dans les mitochondries des cellules intactes, les enzymes impliquées dans la synthèse mitochondriale de l'ADN, de l'ARN et des protéines commencent à se former en excès dans le cytoplasme, comme si la cellule essayait de surmonter l'effet d'un agent bloquant. Mais, bien que l'existence d'une sorte de signal provenant des mitochondries ne soit pas mise en doute, sa nature n'est toujours pas connue.

Pour un certain nombre de raisons, les mécanismes de la biogenèse mitochondriale sont maintenant étudiés dans la plupart des cas dans les cultures Saccharomyces carlsbergensis(levure de bière et S. cerevisiae(La levure de boulanger). Tout d'abord, lorsqu'elles poussent sur glucose, ces levures présentent une capacité unique à n'exister que par glycolyse, c'est-à-dire à se passer de la fonction mitochondriale. Cela permet d'étudier les mutations de l'ADN mitochondrial et nucléaire qui empêchent le développement de ces organites. De telles mutations sont mortelles dans presque tous les autres organismes. Deuxièmement, la levure - de simples eucaryotes unicellulaires - est facile à cultiver et à tester biochimiquement. Enfin, la levure peut se multiplier à la fois dans les phases haploïde et diploïde, généralement de manière asexuée par bourgeonnement (mitose asymétrique). Mais la levure a aussi un processus sexuel : de temps en temps, deux cellules haploïdes fusionnent, formant un zygote diploïde, qui se divise ensuite par mitose ou subit une méiose et donne à nouveau des cellules haploïdes. En contrôlant l'alternance de reproduction asexuée et sexuée au cours de l'expérience, vous pouvez en apprendre beaucoup sur les gènes responsables du fonctionnement des mitochondries. Grâce à ces méthodes, il est notamment possible de savoir si de tels gènes sont localisés dans l'ADN nucléaire ou dans l'ADN mitochondrial, puisque les mutations des gènes mitochondriaux ne sont pas héritées selon les lois de Mendel qui régissent la transmission des gènes nucléaires.

Systèmes de transport mitochondrial

La plupart des protéines contenues dans les mitochondries et les chloroplastes sont importées dans ces organites à partir du cytosol. Cela soulève deux questions : comment la cellule dirige-t-elle les protéines vers l'organite approprié et comment ces protéines y pénètrent-elles ?

Une réponse partielle a été obtenue en étudiant le transport de la petite sous-unité (S) de l'enzyme dans le stroma chloroplastique ribulose-1,5-bisphosphate-carboxyparesseux. Si ARNm isolé du cytoplasme d'une algue unicellulaire Chlamydomonas soit à partir de feuilles de pois, introduites sous forme de matrice dans un système de synthèse de protéines in vitro, alors l'une des nombreuses protéines formées sera liée par un anticorps anti-S spécifique. La protéine S synthétisée in vitro est appelée pro-S, car elle est plus grosse que la protéine S ordinaire d'environ 50 résidus d'acides aminés. Lorsque la protéine pro-S est incubée avec des chloroplastes intacts, elle pénètre dans les organites et y est convertie par la peptidase en protéine S. Ensuite, la protéine S se lie à la grande sous-unité de la ribulose-1,5-bisphosphate carboxylase, synthétisée sur les ribosomes du chloroplaste, et forme avec elle une enzyme active dans le stroma du chloroplaste.

Le mécanisme de transfert de la protéine S est inconnu. On pense que le pro-S se lie à une protéine réceptrice située sur la membrane externe du chloroplaste ou au point de contact entre les membranes externe et interne, et est ensuite transporté vers le stroma par des canaux transmembranaires à la suite d'une énergie- processus intensif.

Les protéines sont transportées dans les mitochondries de la même manière. Si des mitochondries de levure purifiées sont incubées avec un extrait cellulaire contenant des protéines de levure radioactives nouvellement synthétisées, on peut observer que les protéines mitochondriales codées par le génome nucléaire sont séparées des protéines non mitochondriales du cytoplasme et sont sélectivement incorporées dans les mitochondries, tout comme elles le font. dans une cellule intacte. Dans ce cas, les protéines des membranes externes et internes, de la matrice et de l'espace intermembranaire trouvent leur chemin vers le compartiment mitochondrial correspondant.

De nombreuses protéines nouvellement synthétisées destinées à la membrane interne, à la matrice et à l'espace intermembranaire ont un peptide leader à leur extrémité N-terminale, qui est clivé par une protéase spécifique dans la matrice pendant le transport. Le transfert des protéines vers ces trois compartiments mitochondriaux nécessite l'énergie d'un gradient électrochimique de protons créé sur la membrane interne. Le mécanisme de transfert des protéines pour la membrane externe est différent : dans ce cas, ni la consommation d'énergie ni le clivage protéolytique de la protéine précurseur plus longue ne sont nécessaires. Ces observations et d'autres suggèrent que les quatre groupes de protéines mitochondriales sont transportés vers l'organite en utilisant le mécanisme suivant : on suppose que toutes les protéines, à l'exception de celles destinées à la membrane externe, sont incluses dans la membrane interne à la suite d'un processus qui nécessite de l'énergie et se produit dans les points de contact des membranes externe et interne. Apparemment, après cette incorporation initiale de la protéine dans la membrane, elle subit un clivage protéolytique, ce qui entraîne une modification de sa conformation ; selon la façon dont la conformation change, la protéine est soit fixée dans la membrane, soit « poussée » dans la matrice ou dans l'espace intermembranaire.

Le transfert des protéines à travers les membranes des mitochondries et des chloroplastes est, en principe, analogue à leur transfert à travers les membranes du réticulum endoplasmique. Cependant, il existe plusieurs différences importantes ici. Premièrement, lorsqu'elle est transportée vers la matrice ou le stroma, la protéine traverse à la fois les membranes externe et interne de l'organite, tandis que lorsqu'elle est transportée dans la lumière du réticulum endoplasmique, les molécules ne traversent qu'une seule membrane. De plus, le transfert des protéines dans le réticulum s'effectue selon le mécanisme suppression directionnelle(décharge vectorielle) - elle commence lorsque la protéine n'a pas encore complètement quitté le ribosome (importation co-traductionnelle), et le transfert vers les mitochondries et les chloroplastes se produit une fois que la synthèse de la molécule de protéine est complètement terminée (import post-traductionnel).

Malgré ces différences, dans les deux cas, la cellule synthétise des protéines précurseurs contenant une séquence signal qui détermine vers quelle membrane une protéine donnée est dirigée. Apparemment, dans de nombreux cas, cette séquence est clivée de la molécule précurseur après l'achèvement du processus de transport. Cependant, certaines protéines sont immédiatement synthétisées sous leur forme finale. On pense que dans de tels cas, la séquence signal est contenue dans la chaîne polypeptidique de la protéine finale. Les séquences signal sont encore mal comprises, mais il doit probablement exister plusieurs types de telles séquences, dont chacune détermine le transfert d'une molécule de protéine vers une région spécifique de la cellule. Par exemple, dans une cellule végétale, certaines des protéines dont la synthèse commence dans le cytosol sont ensuite transportées vers les mitochondries, d'autres vers les chloroplastes, d'autres vers les peroxysomes, et d'autres encore vers le réticulum endoplasmique. Les processus complexes menant à la distribution intracellulaire correcte des protéines commencent seulement à être compris.

En plus des acides nucléiques et des protéines, des lipides sont nécessaires pour construire de nouvelles mitochondries. Contrairement aux chloroplastes, les mitochondries reçoivent la plupart de leurs lipides de l'extérieur. Dans les cellules animales, les phospholipides synthétisés dans le réticulum endoplasmique sont transportés vers la membrane externe des mitochondries à l'aide de protéines spéciales, puis incorporés dans la membrane interne ; on pense que cela se produit au point de contact entre les deux membranes. La principale réaction de la biosynthèse des lipides, catalysée par les mitochondries elles-mêmes, est la conversion de l'acide phosphatidique en phospholipide cardiolipine, qui se trouve principalement dans la membrane mitochondriale interne et constitue environ 20 % de tous ses lipides.

Taille et forme des génomes mitochondriaux

À ce jour, plus de 100 génomes mitochondriaux différents ont été lus. L'ensemble et le nombre de leurs gènes dans l'ADN mitochondrial, pour lesquels la séquence nucléotidique est entièrement déterminée, diffèrent grandement selon les différentes espèces d'animaux, de plantes, de champignons et de protozoaires. Le plus grand nombre de gènes trouvés dans le génome mitochondrial du protozoaire flagellé Rectinomo-nas americana- 97 gènes, y compris tous les gènes codant pour des protéines trouvés dans l'ADNmt d'autres organismes. Chez la plupart des animaux supérieurs, le génome mitochondrial contient 37 gènes : 13 pour les protéines de la chaîne respiratoire, 22 pour l'ARNt et deux pour l'ARNr (pour la grande sous-unité du ribosome 16S rRNA et pour le petit 12S rRNA). Chez les plantes et les protozoaires, contrairement aux animaux et à la plupart des champignons, certaines protéines qui composent les ribosomes de ces organites sont codées dans le génome mitochondrial. Les enzymes clés de la synthèse des polynucléotides matrices, telles que l'ADN polymérase (réplication de l'ADN mitochondrial) et l'ARN polymérase (transcrivant le génome mitochondrial), sont codées dans le noyau et synthétisées sur les ribosomes cytoplasmiques. Ce fait indique la relativité de l'autonomie mitochondriale dans la hiérarchie complexe de la cellule eucaryote.

Les génomes des mitochondries de différentes espèces diffèrent non seulement par l'ensemble des gènes, l'ordre de leur emplacement et de leur expression, mais aussi par la taille et la forme de l'ADN. L'écrasante majorité des génomes mitochondriaux décrits aujourd'hui sont des molécules d'ADN double brin superenroulées circulaires. Dans certaines plantes, avec les formes circulaires, il existe des formes linéaires, et chez certains protozoaires, par exemple les ciliés, seul l'ADN linéaire se trouve dans les mitochondries.

En règle générale, chaque mitochondrie contient plusieurs copies de son génome. Ainsi, dans les cellules du foie humain, il y a environ 2 000 mitochondries et dans chacune d'elles, il y a 10 génomes identiques. Dans les fibroblastes de souris, il y a 500 mitochondries contenant deux génomes, et dans les cellules de levure S. cerevisiae- jusqu'à 22 mitochondries avec quatre génomes.

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Figure 2. Schéma de formation d'oligomères d'ADNmt linéaire (A), circulaire (B), chaîne (C). ori - région du début de la réplication de l'ADN.

La taille du génome des mitochondries de différents organismes va de moins de 6 000 paires de bases dans le plasmodium du paludisme (en plus de deux gènes d'ARNr, il ne contient que trois gènes codant pour des protéines) à des centaines de milliers de paires de nucléotides dans les plantes terrestres (par exemple, dans Arabidopsis thaliana de la famille des crucifères 366924 paires de bases). Dans le même temps, des différences de 7 à 8 fois dans la taille de l'ADNmt des plantes supérieures sont trouvées même au sein de la même famille. La longueur de l'ADNmt des vertébrés diffère légèrement : chez l'homme - 16 569 paires de bases, chez un cochon - 16350, chez un dauphin - 16330, chez une grenouille griffue Xénope laevis- 17533, chez la carpe - 16400. Ces génomes sont également similaires dans la localisation des gènes, dont la plupart sont localisés bout à bout ; dans certains cas, ils se chevauchent même, généralement par un nucléotide, de sorte que le dernier nucléotide d'un gène est le premier du suivant. Contrairement aux vertébrés, chez les plantes, les champignons et les protozoaires, les ADNmt contiennent jusqu'à 80 % de séquences non codantes. L'ordre des gènes dans les génomes mitochondriaux diffère d'une espèce à l'autre.

Une concentration élevée d'espèces réactives de l'oxygène dans les mitochondries et un système de réparation faible augmentent la fréquence des mutations de l'ADNmt par rapport à la mutation nucléaire d'un ordre de grandeur. Les radicaux oxygène provoquent des substitutions spécifiques de C®T (désamination de la cytosine) et GT®T (dommages oxydatifs à la guanine), à ​​la suite de quoi, peut-être, l'ADNmt est riche en paires AT. De plus, tous les ADNmt ont une propriété intéressante - ils ne sont pas méthylés, contrairement à l'ADN nucléaire et procaryote. Il est connu que la méthylation (modification chimique temporaire de la séquence nucléotidique sans perturber la fonction codante de l'ADN) est l'un des mécanismes d'inactivation programmée des gènes.

La taille et la structure des molécules d'ADN dans les organites

La quantité relative d'organites d'ADN dans certaines cellules et tissus

Fonctionnement du génome mitochondrial

Quelle est la particularité des mécanismes de réplication et de transcription de l'ADN mitochondrial des mammifères ?

Les brins complémentaires "href =" / text / category / komplementarij / "rel =" bookmark "> dans l'ADNmt diffèrent considérablement en termes de gravité spécifique, car ils contiennent différentes quantités de nucléotides « lourds » et « légers » de pyrimidine. - H (lourd - lourde) et de la chaîne L (légère - légère). Au début de la réplication de la molécule d'ADNmt, se forme ce qu'on appelle la boucle D (de l'anglais Displace-ment loop). Cette structure, visible dans le micro électronique - osp, se compose d'une section double brin et simple brin (partie rétractée de la chaîne H) l'extrémité de la graine ribonucléotidique, qui correspond au point d'initiation de la synthèse de la chaîne H (oriH). La synthèse de la chaîne L ne commence que lorsque la chaîne H fille atteint le point ori L. Cela est dû au fait que la région d'initiation de la réplication de la chaîne L n'est accessible pour les enzymes de synthèse de l'ADN que dans un simple brin. état, et, par conséquent, seulement dans une double hélice non torsadée dans la synthèse de la chaîne H. Ainsi, les brins filles d'ADNmt sont synthétisés de manière continue et asynchrone (Fig. 3).

Figure 3. Schéma de réplication de l'ADNmt de mammifère. Tout d'abord, la boucle D est formée, puis la chaîne H fille est synthétisée, puis la synthèse de la chaîne L fille commence.

Fin du gène de l'ARNr 16S (Fig. 4). Il y a 10 fois plus de transcriptions courtes que de longues. À la suite de la maturation (traitement), des ARNr 12S et 16S sont formés à partir d'eux, qui sont impliqués dans la formation de ribosomes mitochondriaux, ainsi que d'ARNt de phénylalanine et de valine. Les ARNt restants sont excisés des longs transcrits et des ARNm traduits sont formés, aux extrémités 3" desquels les séquences polyadényliques sont attachées. Les extrémités 5" de ces ARNm ne sont pas coiffées, ce qui est inhabituel pour les eucaryotes. Aucun épissage (épissage) ne se produit, car aucun des gènes mitochondriaux des mammifères ne contient d'introns.

Figure 4. Transcription de l'ADNmt humain contenant 37 gènes. Tous les transcrits commencent à être synthétisés dans la région ori H. Les ARN ribosomiques sont excisés des transcrits à chaîne H longue et courte. L'ARNt et l'ARNm sont formés à la suite du traitement à partir des transcrits des deux brins d'ADN. Les gènes d'ARNt sont représentés en vert clair.

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Le leader et les régions 3' non codantes, comme la plupart des ARNm nucléaires. Un certain nombre de gènes contiennent également des introns. Ainsi, dans le gène-boîte codant pour la cytochrome oxydase b, il y a deux introns. À partir du transcrit d'ARN primaire de manière autocatalytique (sans la participation d'aucun ou protéines) une copie de la majeure partie du premier intron est découpée. L'ARN restant sert de matrice pour la formation de l'enzyme maturase, qui est impliquée dans l'épissage. Une partie de sa séquence d'acides aminés est codée dans les copies restantes des introns La maturase les coupe, détruisant son propre ARNm, des copies d'exons sont cousues ensemble et l'ARNm de la cytochrome oxydase b est formé (Fig. 5.) ”.

Figure 5. Traitement (maturation) de l'ARNm de la cytochrome oxydase b dans les mitochondries de levure. À la première étape de l'épissage, l'ARNm est formé, par lequel la maturase est synthétisée, ce qui est nécessaire pour la deuxième étape de l'épissage.

Lors de l'étude de l'expression des gènes mitochondriaux Trypanosoma brucei un écart surprenant par rapport à l'un des axiomes de base de la biologie moléculaire a été découvert, qui stipule que la séquence de nucléotides dans l'ARNm correspond exactement à celle des régions codantes de l'ADN. Il s'est avéré que l'ARNm de l'une des sous-unités de la cytochrome c oxydase est en cours d'édition, c'est-à-dire qu'après transcription, sa structure primaire change - quatre uraciles sont insérés. En conséquence, un nouvel ARNm est formé, qui sert de modèle pour la synthèse d'une sous-unité supplémentaire de l'enzyme, dont la séquence d'acides aminés n'a rien à voir avec la séquence Virus "href =" / text / category / virus / "rel =" bookmark "> virus, champignons, Le chercheur anglais Burrell a comparé la structure de l'un des gènes mitochondriaux du veau avec la séquence d'acides aminés dans la sous-unité cytochrome oxydase codée par ce gène. c'est "idéal", c'est-à-dire qu'il obéit à la règle suivante : « si deux codons ont deux nucléotides identiques et que les troisièmes nucléotides appartiennent à la même classe (purine - A, G ou pyrimidine - Y, C), alors ils codent le même acide aminé. « Il y a deux exceptions à cette règle dans le code universel : le triplet AUA code pour l'isoleucine, et le codon AUG code pour la méthionine, tandis que dans le code mitochondrial idéal, ces deux triplets ou la méthionine; le triplet UGG ne code que le tryptophane et le triplet UGA code un codon stop. Dans le code universel, les deux écarts concernent les moments fondamentaux de la synthèse des protéines : le codon AUG est l'initiateur, et le codon stop UGA arrête la synthèse du polypeptide. Le code idéal n'est pas inhérent à toutes les mitochondries décrites, mais aucune d'entre elles n'a de code universel. On peut dire que les mitochondries parlent des langues différentes, mais ne parlent jamais la langue du noyau.

Différences entre le code génétique « universel » et les deux codes mitochondriaux

Comme déjà mentionné, il existe 22 gènes d'ARNt dans le génome mitochondrial des vertébrés. Comment, alors, un tel ensemble incomplet sert-il les 60 codons pour les acides aminés (dans un code idéal de 64 triplets, il y a quatre codons d'arrêt, dans un universel un - trois) ? Le fait est que lors de la synthèse des protéines dans les mitochondries, les interactions codon-anticodon sont simplifiées - deux des trois nucléotides anticodon sont utilisés pour la reconnaissance. Ainsi, un ARNt reconnaît les quatre membres de la famille des codons, qui ne diffèrent que par le troisième nucléotide. Par exemple, l'ARNt de leucine avec l'anticodon GAU se tient sur le ribosome contre les codons CUU, CUC, CUA et CUG, assurant l'incorporation sans erreur de la leucine dans la chaîne polypeptidique. Les deux autres codons de leucine, UUA et UUG, sont reconnus par l'ARNt avec l'anticodon AAU. Au total, huit molécules d'ARNt différentes reconnaissent huit familles de quatre codons chacune, et 14 ARNt reconnaissent différentes paires de codons, dont chacune code un acide aminé.

Il est important que les enzymes aminoacyl ARNt synthétase responsables de la fixation des acides aminés à l'ARNt correspondant des mitochondries soient codées dans le noyau cellulaire et synthétisées sur les ribosomes du réticulum endoplasmique. Ainsi, chez les vertébrés, tous les composants protéiques de la synthèse des polypeptides mitochondriaux sont codés dans le noyau. Dans le même temps, la synthèse des protéines dans les mitochondries n'est pas supprimée par le cycloheximide, qui bloque le travail des ribosomes eucaryotes, mais est sensible aux antibiotiques érythromycine et chloramphénicol, qui inhibent la synthèse des protéines chez les bactéries. Ce fait constitue l'un des arguments en faveur de l'origine des mitochondries des bactéries aérobies lors de la formation symbiotique des cellules eucaryotes.

L'importance d'avoir son propre système génétique pour les mitochondries

Pourquoi les mitochondries ont-elles besoin de leur propre système génétique, alors que d'autres organites, comme les peroxysomes et les lysosomes, n'en ont pas ? Cette question n'est pas du tout anodine, car le maintien d'un système génétique séparé coûte cher à la cellule, compte tenu du nombre requis de gènes supplémentaires dans le génome nucléaire. Ici, les protéines ribosomiques, les aminoacyl ARNt synthétases, les ADN et ARN polymérases, les enzymes de transformation et de modification de l'ARN, etc. doivent être codées. raison de croire qu'il y a très peu de protéines dans ces organes qui pourraient être trouvées ailleurs. Cela signifie que juste pour maintenir le système génétique des mitochondries, le génome nucléaire doit avoir plusieurs dizaines de gènes supplémentaires. Les raisons de ce « gaspillage » ne sont pas claires et l'espoir qu'un indice soit trouvé dans la séquence nucléotidique de l'ADN mitochondrial n'était pas justifié. Il est difficile d'imaginer pourquoi les protéines formées dans les mitochondries doivent y être synthétisées, et non dans le cytosol.

Habituellement, l'existence d'un système génétique dans les organites énergétiques s'explique par le fait que certaines des protéines synthétisées à l'intérieur de l'organite sont trop hydrophobes pour traverser la membrane mitochondriale depuis l'extérieur. Cependant, l'étude du complexe ATP-synthétase a montré qu'une telle explication est invraisemblable. Bien que les sous-unités protéiques individuelles de l'ATP synthétase soient très conservées au cours de l'évolution, les sites de leur synthèse changent. Dans les chloroplastes, plusieurs protéines plutôt hydrophiles, dont quatre des cinq sous-unités de la partie F1-ATPase du complexe, se forment sur les ribosomes au sein de l'organite. Au contraire, au champignon Neurospora et dans les cellules animales, un composant très hydrophobe (sous-unité 9) de la partie membranaire de l'ATPase est synthétisé sur les ribosomes cytoplasmiques et seulement après cela passe dans l'organite. La localisation différente des gènes codant pour des sous-unités de protéines fonctionnellement équivalentes dans différents organismes est difficile à expliquer à l'aide d'une hypothèse postulant certains avantages évolutifs des systèmes génétiques modernes des mitochondries et des chloroplastes.

Compte tenu de tout ce qui précède, il ne reste plus qu'à supposer que le système génétique des mitochondries représente une impasse évolutive. Dans le cadre de l'hypothèse endosymbiotique, cela signifie que le processus de transfert de gènes endosymbiotes dans le génome nucléaire de l'hôte s'est arrêté avant qu'il ne soit complètement achevé.

Hérédité cytoplasmique

Les conséquences du transfert de gènes cytoplasmiques pour certains animaux, dont l'homme, sont plus graves que pour la levure. Deux cellules de levure haploïdes fusionnantes ont la même taille et contribuent la même quantité d'ADN mitochondrial au zygote résultant. Ainsi, chez la levure, le génome mitochondrial est hérité des deux parents, qui contribuent à parts égales au pool génétique de la descendance (bien qu'après plusieurs générations séparé la progéniture contiendra souvent des mitochondries d'un seul des types parentaux). Contrairement à cela, chez les animaux supérieurs, l'ovule introduit plus de cytoplasme dans le zygote que le sperme, et chez certains animaux, le sperme peut ne pas ajouter de cytoplasme du tout. On peut donc penser que chez les animaux supérieurs le génome mitochondrial ne sera transmis que par un seul parent (à savoir maternel lignes); et en effet, cela a été confirmé par des expériences. Il s'est avéré, par exemple, que lorsque l'on croise des rats de deux lignées de laboratoire avec un ADN mitochondrial légèrement différent dans la séquence de nucléotides (types A et B), on obtient une descendance contenant

contenant uniquement de l'ADN mitochondrial de type maternel.

L'hérédité cytoplasmique, contrairement à l'hérédité nucléaire, n'obéit pas aux lois de Mendel. Cela est dû au fait que chez les animaux supérieurs et les plantes, les gamètes de sexes différents contiennent des quantités incomparables de mitochondries. Ainsi, dans l'œuf de souris, il y a 90 000 mitochondries et dans le sperme - seulement quatre. De toute évidence, dans un œuf fécondé, les mitochondries proviennent principalement ou uniquement d'une femelle, c'est-à-dire que l'héritage de tous les gènes mitochondriaux est maternel. L'analyse génétique de l'hérédité cytoplasmique est difficile en raison des interactions nucléaire-cytoplasmique. Dans le cas de la stérilité mâle cytoplasmique, le génome mitochondrial mutant interagit avec certains gènes nucléaires dont les allèles récessifs sont nécessaires au développement du trait. Les allèles dominants de ces gènes, à la fois dans les états homo- et hétérozygotes, restaurent la fertilité des plantes quel que soit l'état du génome mitochondrial.

Je voudrais m'attarder sur le mécanisme de l'hérédité des gènes maternels en donnant un exemple précis. Afin de comprendre définitivement et irrévocablement le mécanisme de l'hérédité non mendélienne (cytoplasmique) des gènes mitochondriaux, considérons ce qu'il advient de ces gènes lorsque deux cellules haploïdes fusionnent pour former un zygote diploïde. Dans le cas où une cellule de levure porte une mutation qui détermine la résistance de la synthèse des protéines mitochondriales au chloramphénicol, et l'autre, une cellule de type sauvage, est sensible à cet antibiotique : les gènes mutants peuvent être facilement identifiés en cultivant la levure sur un milieu avec le glycérol, qui ne peut être utilisé que par des cellules dont les mitochondries sont intactes ; par conséquent, en présence de chloramphénicol, seules les cellules portant le gène mutant peuvent croître sur un tel milieu. Notre zygote diploïde aura initialement des mitochondries mutantes et de type sauvage. À la suite de la mitose, une cellule fille diploïde germera du zygote, qui ne contiendra qu'un petit nombre de mitochondries. Après plusieurs cycles mitotiques, l'une des nouvelles cellules finira par recevoir toutes les mitochondries, qu'elles soient mutantes ou de type sauvage. Par conséquent, tous les descendants d'une telle cellule auront des mitochondries génétiquement identiques. Un tel processus aléatoire, qui aboutit à la formation d'une progéniture diploïde contenant un seul type de mitochondries, est appelé mitotiquee voirGrècee. Lorsqu'une cellule diploïde avec un seul type de mitochondrie subit une méiose, les quatre cellules haploïdes filles reçoivent les mêmes gènes mitochondriaux. Ce type d'héritage est appelé nemendeun lion parcourir ou cytoplasmique contrairement à l'hérédité mendélienne des gènes nucléaires. Le transfert de gènes par le type cytoplasmique signifie que les gènes à l'étude sont localisés dans les mitochondries.

L'étude des génomes mitochondriaux, de leur évolution, en procédant selon les lois spécifiques de la génétique des populations, les relations entre les systèmes génétiques nucléaire et mitochondrial, est nécessaire pour comprendre l'organisation hiérarchique complexe de la cellule eucaryote et de l'organisme dans son ensemble.

Certaines maladies héréditaires et le vieillissement humain sont associés à certaines mutations de l'ADN mitochondrial ou des gènes nucléaires qui contrôlent la fonction mitochondriale. Les données s'accumulent sur la participation des défauts de l'ADNmt à la cancérogenèse. Par conséquent, les mitochondries peuvent être une cible pour la chimiothérapie anticancéreuse. Il existe des faits sur l'interaction étroite des génomes nucléaire et mitochondrial dans le développement d'un certain nombre de pathologies humaines. De multiples délétions de l'ADNmt ont été trouvées chez des patients présentant une faiblesse musculaire sévère, une ataxie, une surdité, un retard mental, hérités de manière autosomique dominante. Dimorphisme sexuel établi dans les manifestations cliniques de la maladie coronarienne, qui est très probablement dû à l'effet maternel - l'hérédité cytoplasmique. Le développement de la thérapie génique laisse espérer la correction des défauts des génomes des mitochondries dans un avenir prévisible.

Comme vous le savez, pour vérifier le fonctionnement d'un des composants d'un système multi-composants, il devient nécessaire d'éliminer ce composant, suivi d'une analyse des changements intervenus. Étant donné que le sujet de ce résumé est une indication du rôle du génome maternel pour le développement de la progéniture, il serait logique de se renseigner sur les conséquences des violations de la composition du génome mitochondrial causées par divers facteurs. Le processus de mutation s'est avéré être un outil pour étudier le rôle ci-dessus, et les conséquences de son action qui nous intéressent étaient ce qu'on appelle. maladies mitochondriales.

Les maladies mitochondriales sont un exemple d'hérédité cytoplasmique chez l'homme, ou plutôt « d'hérédité des organites ». Cette précision doit être apportée car or l'existence, au moins dans certains organismes, de déterminants héréditaires cytoplasmiques non associés aux organites cellulaires, les cytogènes, a été prouvée (Vechtomov, 1996).

Les maladies mitochondriales sont un groupe hétérogène de maladies causées par des défauts génétiques, structurels et biochimiques des mitochondries et une altération de la respiration des tissus. Pour le diagnostic de la maladie mitochondriale, une analyse complète généalogique, clinique, biochimique, morphologique et génétique est importante. Le principal signe biochimique de la pathologie mitochondriale est le développement d'une acidose lactique, généralement une hyperlactatacidémie associée à une hyperpyruvatacidémie est détectée. Le nombre de variantes différentes a atteint 120 formes. Il y a une augmentation stable de la concentration d'acides lactique et pyruvique dans le liquide céphalo-rachidien.

Les maladies mitochondriales (MB) représentent un problème important pour la médecine moderne. Selon les modes de transmission héréditaire, parmi les MB, on distingue des maladies héritées de manière monogénique selon le type mendélien, dans lesquelles, en raison de la mutation de gènes nucléaires, soit la structure et le fonctionnement des protéines mitochondriales sont perturbés, soit l'expression de les modifications de l'ADN mitochondrial, ainsi que les maladies causées par des mutations des gènes mitochondriaux, qui sont principalement transmises à la progéniture par la lignée maternelle.

Données d'études morphologiques, indiquant une pathologie macroscopique des mitochondries : prolifération anormale des mitochondries, polymorphisme des mitochondries avec perturbations de forme et de taille, désorganisation des crêtes, accumulations de mitochondries anormales sous le sarcolemme, inclusions paracristallines dans les mitochondries, présence de vacuoles interfibrillaires

Formes de maladies mitochondriales

1 ... Maladies mitochondriales causées par des mutations de l'ADN mitochondrial

1.1 Maladies causées par des délétions d'ADN mitochondrial

1.1.1 Syndrome de Kearns-Sayre

La maladie se manifeste à l'âge de 4-18 ans, ophtalmoplégie externe progressive, rétinite pigmentaire, ataxie, tremblement intentionnel, bloc cardiaque auriculo-ventriculaire, augmentation du taux de protéines dans le liquide céphalo-rachidien de plus de 1 g/l, fibres rouges "déchirées" dans les biopsies des muscles squelettiques

1.1.2 Syndrome de Pearson

Le début de la maladie dès la naissance ou dans les premiers mois de la vie, il est parfois possible de développer des encéphalomyopathies, une ataxie, une démence, une ophtalmoplégie externe progressive, une anémie hypoplasique, une altération de la fonction pancréatique exocrine, une évolution progressive

2 Maladies dues à des mutations ponctuelles de l'ADN mitochondrial

Hérédité de type maternel, diminution aiguë ou subaiguë de l'acuité visuelle d'un ou des deux yeux, association à des troubles neurologiques et ostéoarticulaires, microangiopathie rétinienne, évolution progressive avec possibilité de rémission ou de restauration de l'acuité visuelle, apparition de la maladie à l'âge de 20 ans -30 ans

2.2 Syndrome NAPR (neuropathie, ataxie, rétinite pigmentaire)

Type d'hérédité maternelle, combinaison de neuropathie, ataxie et rétinite pigmentaire, retard du développement psychomoteur, démence, présence de fibres rouges « déchirées » dans les biopsies des tissus musculaires

2.3. Syndrome MERRF (myoclonie-épilepsie, fibres rouges « déchirées »)

Type d'hérédité maternelle, apparition de la maladie à l'âge de 3 à 65 ans, épilepsie myoclonique, ataxie, démence associée à une surdité neurosensorielle, atrophie des nerfs optiques et altération de la sensibilité profonde, acidose lactique, lors de l'examen EEG, généralisation complexes épileptiques de salle de bain, fibres rouges "déchirées" dans les biopsies des muscles squelettiques, évolution progressive

2.4 Syndrome MELAS (encéphalomyopathie mitochondriale, acidose lactique, épisodes de type accident vasculaire cérébral)

Type d'hérédité maternelle, apparition de la maladie avant l'âge de 40 ans, intolérance à l'exercice, maux de tête de type migraine avec nausées et vomissements, épisodes de type accident vasculaire cérébral, convulsions, acidose lactique, fibres rouges "déchirées" dans les biopsies musculaires, évolution progressive.

3 .Pathologie associée à des défauts de communication intergénomique

3.1 Syndromes de délétion multiple de l'ADN mitochondrial

Blépharoptose, ophtalmoplégie externe, faiblesse musculaire, surdité de perception, atrophie optique, évolution progressive, fibres rouges « déchirées » dans les biopsies du muscle squelettique, diminution de l'activité des enzymes de la chaîne respiratoire.

3.2 Syndrome de délétion de l'ADN mitochondrial

Hérédité autosomique récessive

Formes cliniques :

3.2.1.Fatal infantile

a) insuffisance hépatique sévère b) hépatopathie c) hypotension musculaire

Débuts en période néonatale

3.2.2.Myopathie congénitale

Faiblesse musculaire sévère, hypotension généralisée, cardiomyopathie et convulsions, lésions rénales, glycosurie, aminoacidopathie, phosphaturie

3.2.3.Myopathie infantile

survient au cours des 2 premières années de vie, faiblesse musculaire progressive, atrophie des groupes musculaires proximaux et perte des réflexes tendineux, évolution rapidement progressive, décès au cours des 3 premières années de vie.

4 .Maladies mitochondriales dues à des mutations de l'ADN nucléaire

4.1 Maladies associées à des défauts de la chaîne respiratoire

4.1.1 Déficit en complexe 1 (NADH : CoQ réductase)

Apparition de la maladie avant l'âge de 15 ans, syndrome de myopathie, retard du développement psychomoteur, altération du système cardiovasculaire, crises épileptiques résistantes au traitement, troubles neurologiques multiples, évolution progressive

4.1.2 Déficit en complexe 2 (succinate-CoQ réductase)

Elle se caractérise par le syndrome d'encéphalomyopathie, évolution progressive, sous-routes, le développement d'un ptosis est possible

4.1.3 Déficit en complexe 3 (CoQ-cytochrome C-oxydoréductase)

Troubles multisystémiques, dommages à divers organes et systèmes, avec implication du système nerveux central et périphérique, système endocrinien, reins, évolution progressive

4.1.4 Déficit en complexe (cytochrome C-oxydase)

4.1.4.1 Acidose lactique congénitale infantile mortelle

Myopathie mitochondriale avec insuffisance rénale ou cardiomyopathie, début à l'âge néonatal, troubles respiratoires sévères, hypotension musculaire diffuse, évolution progressive, décès dans la première année de vie.

4.1.4.2.Faiblesse musculaire infantile bénigne

Une atrophie, avec un traitement adéquat et opportun, une stabilisation rapide du processus et une récupération vers 1 à 3 ans est possible

5 .Syndrome de Menkes (trichopolyodystrophie)

Un retard important du développement psychomoteur, un retard de croissance, une croissance altérée et des modifications dystrophiques des cheveux,

6 ... Encéphalomyopathies mitochondriales

6.1.syndrome de Leigh(encéphalomyélopathie névrotique subaiguë)

Elle se manifeste après 6 mois de vie, hypotonie musculaire, ataxie, nystagmus, symptômes pyramidaux, ophtalmoplégie, atrophie des nerfs optiques, souvent associée à une cardiomyopathie et une acidose métabolique légère

6.2.Syndrome d'Alpers(polydystrophie sclérosante progressive)

Dégénérescence de la substance grise du cerveau associée à une cirrhose du foie, déficit en complexe 5 (ATP synthétase), retard du développement psychomoteur, ataxie, démence, faiblesse musculaire, évolution progressive de la maladie, pronostic défavorable

6.3 Déficit en coenzyme-Q

Crises métaboliques, faiblesse musculaire et fatigue, ophtalmoplégie, surdité, diminution de la vision, épisodes de type accident vasculaire cérébral, ataxie, épilepsie myoclonique, lésions rénales : glycosurie, aminoacidopathie, phosphaturie, troubles endocriniens, évolution progressive, diminution de l'activité des enzymes respiratoires

7 .Maladies associées à une altération du métabolisme des acides lactique et pyruvique

7.1 Carence en pyruvate carboxylase Mode de transmission autosomique récessif, apparition de la maladie en période néonatale, complexe symptomatique d'un "enfant flasque", crises épileptiques résistantes au traitement, concentrations élevées de corps cétoniques dans le sang, hyperammoniémie, hyperlysinémie, diminution de l'activité de la pyruvate carboxylase dans les muscles squelettiques

7.2 Déficit en pyruvate déshydrogénase

Manifestation pendant la période néonatale, dysmorphie craniofaciale, convulsions résistantes au traitement, troubles de la respiration et de la succion, complexe de symptômes "enfant flasque", dysginésie cérébrale, acidose sévère avec une teneur élevée en lactate et en pyruvate

7.3 Diminution de l'activité de la pyruvate déshydrogénase

Manifestation dans la première année de vie, microcéphalie, retard du développement psychomoteur, ataxie, dystonie musculaire, choréoathétose, acidose lactique à haute teneur en pyruvate

7.4 Déficit en dihydrolipoyltransacétylase

Mode de transmission autosomique récessif, apparition de la maladie en période néonatale, microcéphalie, retard du développement psychomoteur, hypotonie musculaire suivie d'une augmentation du tonus musculaire, atrophie de la papille optique, acidose lactique, diminution de l'activité de la dihydrolipoyltrans-acétylase

7.5 Déficit en dihydrolipoyl déshydrogénase

Hérédité de type autosomique récessif, apparition de la maladie au cours de la première année de vie, complexe symptomatique d'un "enfant flasque", crises dysmétaboliques avec vomissements et diarrhée, retard du développement psychomoteur, atrophie du disque optique, acidose lactique, augmentation de l'alanine sérique, -cétoglutarate, -céto acides à chaîne ramifiée, diminution de l'activité de la dihydrolipoyl déshydrogénase

8 Maladies dues à des défauts de bêta-oxydation des acides gras

8.1 Déficit en acétyl-CoA déshydrogénase à longue chaîne

Mode de transmission autosomique récessif, apparition de la maladie dans les premiers mois de la vie, crises métaboliques avec vomissements et diarrhée, complexe symptomatique "enfant flasque", hypoglycémie, acidurie dicarboxylique, diminution de l'activité de l'acétyl-CoA déshydrogénase des graisses acides à longue chaîne carbonée

8.2 Carence en acétyl-CoA déshydrogénase au carbone moyen

Hérédité autosomique récessive, apparition de la maladie en période néonatale ou dans les premiers mois de la vie, crises métaboliques avec vomissements et diarrhées,

faiblesse musculaire et hypotension, souvent syndrome de mort subite, hypoglycémie, acidurie dicarboxylique, diminution de l'acétyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne carbonée moyenne

8.3. Carence en acétyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne carbonée courte

Hérédité autosomique récessive, différents âges d'apparition de la maladie, diminution de la tolérance à l'exercice, crises métaboliques avec vomissements et diarrhée, faiblesse musculaire et hypotension, augmentation de l'excrétion urinaire d'acide méthylsuccinique, acétyl-CoA déshydrogénase d'acides gras à chaîne carbonée courte

8.4 Déficit multiple en acétyl-CoA déshydrogénases des acides gras

Forme néonatale: dysmorphie craniofaciale, dysginésie cérébrale, hypoglycémie et acidose sévères, évolution maligne, diminution de l'activité de toutes les acétyl-CoA déshydrogénases des acides gras,

Forme infantile : complexe de symptômes d'enfant paresseux, cardiomyopathie, crises métaboliques, hypoglycémie et acidose

8.5 Diminution de l'activité de toutes les acétyl-CoA déshydrogénases des acides gras

Forme de début tardif : les épisodes périodiques de faiblesse musculaire, de crises métaboliques, d'hypoglycémie et d'acidose sont moins prononcés, l'intelligence est préservée,

9 Fermentopathie du cycle de .Krebs

9.1 Déficit en fumarase

Mode de transmission autosomique récessif, apparition de la maladie en période néonatale ou néonatale, microcéphalie, faiblesse musculaire généralisée et hypotension, épisodes de léthargie, encéphalopathie rapidement évolutive, mauvais pronostic

9.2 Déficit en succinate déshydrogénase

Une maladie rare caractérisée par une encéphalomyopathie progressive

9.3 Déficit en alpha-cétoglutarate déshydrogénase

Hérédité de type autosomique récessif, apparition néonatale de la maladie, microcéphalie, complexe symptomatique d'un "enfant flasque", épisodes de léthargie, acidose lactique, évolution rapidement progressive, diminution du contenu en enzymes du cycle de Krebs dans les tissus

9.4.Syndromes de carence en carnitine et en enzymes de son métabolisme

Déficit en carnitine palmitoyltransferrase-1, mode de transmission autosomique récessif, apparition précoce de la maladie, épisodes de coma hypoglycémique non cétonémique, hépatomégalie, hypertriglycéridémie et hyperammoniémie modérée, diminution de l'activité de la carnitine-palmitoyltransferrase-1 dans le foie

9.5 Déficit en carnitine acylcarnitine translocase

Apparition précoce de la maladie, troubles cardiovasculaires et respiratoires, complexe symptomatique d'un "enfant flasque", épisodes de léthargie et de coma, augmentation de la concentration d'esters de carnitine et d'une longue chaîne carbonée dans le contexte d'une diminution de la carnitine libre dans le sérum sanguin, une diminution de l'activité de la carnitine-acylcarnitine-translocase

9.6 Déficit en carnitine palmitoyltransferrase-2

Hérédité autosomique récessive, faiblesse musculaire, myalgie, myoglobinurie, diminution de l'activité de la carnitine palmitoyltransferrase-2 dans les muscles squelettiques

Mode de transmission autosomique récessif, complexe de symptômes myopathiques, épisodes de léthargie et de léthargie, cardiomyopathie, épisodes d'hypoglycémie, diminution des taux sériques de carnitine et augmentation de l'excrétion urinaire de la carnitine.

Après avoir analysé une liste aussi « terrible » de pathologies associées à certains changements dans le fonctionnement du génome mitochondrial (et pas seulement), certaines questions se posent. Quels sont les produits des gènes mitochondriaux et à quels processus cellulaires super-méga-vitaux participent-ils ?

Il s'est avéré que certaines des pathologies ci-dessus peuvent survenir lors de la synthèse de 7 sous-unités du complexe NADH déshydrogénase, 2 sous-unités d'ATP synthétase, 3 sous-unités de cytochrome c oxydase et 1 sous-unité d'ubiquinol cytochrome c réductase (cytochrome b) , qui sont les produits génétiques des mitochondries. Sur cette base, on peut conclure qu'il y a un rôle clé pour ces protéines dans les processus de respiration cellulaire, d'oxydation des acides gras et de synthèse d'ATP, le transfert d'électrons dans le système de transport d'électrons de la membrane MT interne, le fonctionnement du système antioxydant , etc.

A en juger par les dernières données sur les mécanismes de l'apoptose, de nombreux scientifiques sont arrivés à la conclusion qu'il existe un centre de contrôle de l'apoptose précisément ...

Le rôle des protéines mitochondriales a également été démontré avec des antibiotiques bloquant la synthèse de la MT. Si les cellules humaines en culture tissulaire sont traitées avec un antibiotique, tel que la tétracycline ou le chloramphénicol, leur croissance s'arrêtera après une ou deux divisions. Ceci est dû à l'inhibition de la synthèse des protéines mitochondriales, conduisant à l'apparition de mitochondries défectueuses et, par conséquent, à une formation insuffisante d'ATP. Pourquoi, alors, les antibiotiques peuvent-ils être utilisés pour traiter les infections bactériennes ? Il y a plusieurs réponses à cette question:

1. Certains antibiotiques (comme l'érythromycine) ne traversent pas la membrane interne des mitochondries des mammifères.

2. La plupart des cellules de notre corps ne se divisent pas ou ne se divisent pas très lentement, de sorte que le remplacement des mitochondries existantes par de nouvelles se produit tout aussi lentement (dans de nombreux tissus, la moitié des mitochondries sont remplacées en cinq jours environ, voire plus). Ainsi, le nombre de mitochondries normales ne diminuera à un niveau critique que si le blocage de la synthèse des protéines mitochondriales est maintenu pendant plusieurs jours.

3. Certaines conditions à l'intérieur du tissu empêchent la pénétration de certains médicaments dans les mitochondries des cellules les plus sensibles. Par exemple, une concentration élevée de Ca2 + dans la moelle osseuse conduit à la formation d'un complexe Ca2 + -tétracycline, qui ne peut pas pénétrer dans les précurseurs à division rapide (et donc les plus vulnérables) des cellules sanguines.

Ces facteurs permettent d'utiliser certains médicaments qui inhibent la synthèse des protéines mitochondriales comme antibiotiques dans le traitement des animaux supérieurs. Seuls deux de ces médicaments ont des effets secondaires : un traitement à long terme avec de fortes doses de chloramphénicol peut entraîner une perturbation de la fonction hématopoïétique de la moelle osseuse (supprimer la formation de globules rouges et de leucocytes), et l'utilisation à long terme de tétracycline peut endommager l'épithélium intestinal. Mais dans les deux cas, il n'est pas encore tout à fait clair si ces effets secondaires sont causés par un blocage de la biogenèse mitochondriale ou une autre raison.

Sortir

Les caractéristiques structurelles et fonctionnelles du génome mt sont les suivantes. Premièrement, il a été découvert que l'ADNmt est transmis de la mère à tous ses

descendants et de ses filles à toutes les générations suivantes, mais les fils ne transmettent pas leur ADN (hérédité maternelle). Caractère maternel

l'hérédité de l'ADNmt est probablement associée à deux circonstances : soit la proportion d'ADNmt paternel est si faible (il peut ne pas y avoir

plus d'une molécule d'ADN pour 25 000 ADNmt maternel) qu'elles ne peuvent pas être détectées par les méthodes existantes, ou la réplication des mitochondries paternelles est bloquée après la fécondation. Deuxièmement, l'absence de variabilité combinatoire - l'ADNmt n'appartient qu'à l'un des parents, par conséquent, il n'y a pas d'événements de recombinaison caractéristiques de l'ADN nucléaire dans la méiose, et la séquence nucléotidique change de génération en génération uniquement en raison de mutations. Troisièmement, l'ADNmt n'a pas d'introns

(une forte probabilité qu'une mutation aléatoire affecte la région codante de l'ADN), des histones protectrices et un système efficace de réparation de l'ADN - tout cela détermine un taux de mutation 10 fois plus élevé que dans l'ADN nucléaire. Quatrièmement, à l'intérieur de la même cellule, l'ADNmt normal et mutant peuvent coexister simultanément - le phénomène d'hétéroplasmie (la présence d'ADNmt uniquement normal ou uniquement mutant est appelée homoplasmie). Enfin, les deux chaînes sont transcrites et traduites dans l'ADNmt, et dans un certain nombre de caractéristiques, le code génétique de l'ADNmt diffère du code universel (UGA code pour le tryptophane, AUA code pour la méthionine, AGA et AGG sont stoppés).

codons).

Ces propriétés et les fonctions susmentionnées du génome mt ont fait de l'étude de la variabilité de la séquence nucléotidique de l'ADNmt un outil précieux pour les médecins, les médecins légistes, les biologistes de l'évolution,

représentants de la science historique dans la résolution de leurs tâches spécifiques.

Depuis 1988, lorsqu'il a été découvert que des mutations dans les gènes de l'ADNmt sous-tendaient les myopathies mitochondriales (JY Holt et al., 1988) et la neuropathie optique héréditaire de Leber (DC Wallace, 1988), une identification systématique plus poussée des mutations dans le génome humain mt a conduit à la formation du concept de maladies mitochondriales (MB). Actuellement, des mutations pathologiques de l'ADNmt sont découvertes dans tous les types de gènes mitochondriaux.

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Université nationale de Kiev. Taras Chevtchenko

Département de biologie

abstrait

sur le sujet:

"Le rôle du génome maternel dans le développement de la progéniture"

avecbruit sourdenta IVcours

Département de biochimie

Frolova Artem

Kiev 2004

Plan:

Introduction................................................. ..............................1

Théorie symbiotique de l'origine des mitochondries ... 2

Le rôle du noyau cellulaire dans la biogenèse mitochondriale ................................ 5

Systèmes de transport des mitochondries ....................................................... . ...... 7

Taille et forme des génomes mitochondriaux ............... 10

Fonctionnement du génome mitochondrial ............... 14

L'importance d'avoir son propre système génétique pour les mitochondries ....................................... ... ...................................19

Hérédité cytoplasmique .............................. 20

Historiquement, la première étude de ce type a été menée en utilisant l'ADN mitochondrial. Les scientifiques ont prélevé un échantillon sur les aborigènes d'Afrique, d'Asie, d'Europe, d'Amérique et dans cet échantillon, d'abord petit, ont comparé l'ADN mitochondrial de différents individus entre eux. Ils ont découvert que la diversité de l'ADN mitochondrial est la plus élevée en Afrique. Et puisqu'on sait que les événements mutationnels peuvent changer le type d'ADN mitochondrial, et on sait aussi comment il peut changer, alors, par conséquent, nous pouvons dire de quels types de personnes ont pu se produire une mutation. Chez toutes les personnes qui ont fait tester leur ADN, c'est chez les Africains qu'on a trouvé beaucoup plus de variabilité. Les types d'ADN mitochondrial sur d'autres continents étaient moins diversifiés. Cela signifie que les Africains ont eu plus de temps pour accumuler ces changements. Ils avaient plus de temps pour l'évolution biologique, si c'est en Afrique que l'on trouve d'anciens vestiges d'ADN qui ne sont pas caractéristiques des mutations humaines européennes.

On peut affirmer que les généticiens de l'ADN mitochondrial ont pu prouver l'origine des femmes en Afrique. Ils ont également étudié les chromosomes Y. Il s'est avéré que les hommes viennent aussi d'Afrique.

Grâce aux recherches sur l'ADN mitochondrial, il est possible d'établir non seulement qu'une personne est originaire d'Afrique, mais aussi de déterminer l'heure de son origine. L'époque de l'apparition de l'ancêtre mitochondrial de l'humanité a été établie grâce à une étude comparative de l'ADN mitochondrial des chimpanzés et des humains modernes. Connaissant le taux de divergence mutationnelle - 2-4% par million d'années - il est possible de déterminer le temps de séparation de deux branches, les chimpanzés et les humains modernes. Cela s'est produit il y a environ 5 à 7 millions d'années. Dans ce cas, le taux de divergence mutationnelle est considéré comme constant.

La veille mitochondriale

Quand les gens parlent d'Eve mitochondriale, ils ne veulent pas dire un individu. Ils parlent de l'émergence par évolution de toute une population d'individus aux traits similaires. On pense qu'Eve mitochondriale a vécu pendant une période de forte baisse du nombre de nos ancêtres, jusqu'à environ dix mille individus.

Origine des races

En étudiant l'ADN mitochondrial de différentes populations, les généticiens ont suggéré qu'avant même de quitter l'Afrique, la population ancestrale était divisée en trois groupes, ce qui a donné naissance à trois races modernes - africaine, caucasienne et mongoloïde. On pense que cela s'est produit il y a environ 60 à 70 000 ans.

Comparaison de l'ADN mitochondrial d'humains non standard et modernes

Des informations supplémentaires sur l'origine de l'homme ont été obtenues en comparant les textes génétiques de l'ADN mitochondrial de l'homme de Néandertal et de l'homme moderne. Les scientifiques ont pu lire les textes génétiques de l'ADN mitochondrial des restes osseux de deux Néandertaliens. Les ossements du premier homme de Néandertal ont été retrouvés dans la grotte de Feldhover en Allemagne. Un peu plus tard, le texte génétique de l'ADN mitochondrial d'un enfant de Néandertal a été lu, qui a été trouvé dans le Caucase du Nord dans la grotte de Mezhmayskaya. En comparant l'ADN mitochondrial des humains modernes et des Néandertaliens, de très grandes différences ont été trouvées. Si nous prenons un morceau d'ADN, alors 27 nucléotides diffèrent sur 370. Et si nous comparons les textes génétiques d'un homme moderne, son ADN mitochondrial, alors seulement huit nucléotides diffèrent. On pense que l'homme de Néandertal et l'homme moderne sont des branches complètement distinctes, l'évolution de chacun d'eux s'est déroulée indépendamment l'une de l'autre.

Lors de l'étude de la différence dans les textes génétiques de l'ADN mitochondrial de l'homme de Néandertal et de l'homme moderne, la date de la séparation de ces deux branches a été établie. Cela s'est passé il y a environ 500 000 ans, et il y a environ 300 000 ans, leur séparation finale a eu lieu. On pense que les Néandertaliens se sont installés en Europe et en Asie et ont été chassés par un homme moderne qui a quitté l'Afrique 200 000 ans plus tard. Et enfin, il y a environ 28 à 35 000 ans, les Néandertaliens se sont éteints. Pourquoi cela s'est produit, en général, n'est pas encore clair. Peut-être qu'ils ne pouvaient pas supporter la concurrence avec une personne de type moderne, ou peut-être qu'il y avait d'autres raisons à cela.

© G.M. Dymshits

Surprises du génome mitochondrial

G.M. Dymshits

Grigory Moiseevich Dymshits, Docteur en sciences biologiques, professeur au département de biologie moléculaire, Université d'État de Novossibirsk, chef du laboratoire de structure du génome à l'Institut de cytologie et de génétique, branche sibérienne de l'Académie des sciences de Russie. Co-auteur et éditeur de quatre manuels scolaires de biologie générale.

Aujourd'hui, la génétique mitochondriale humaine se développe intensément tant dans la population que dans l'aspect médical. Une relation a été établie entre un certain nombre de maladies héréditaires graves et des défauts de l'ADN mitochondrial. Les changements génétiques associés au vieillissement sont les plus prononcés dans les mitochondries. Quel est le génome mitochondrial, qui diffère chez les humains et les autres animaux de celui des plantes, des champignons et des protozoaires par la taille, la forme et la capacité génétique ? Comment fonctionne le génome mitochondrial et comment est-il apparu dans différents taxons ? C'est ce qui sera discuté dans notre article.

Les mitochondries sont appelées les centrales électriques de la cellule. En plus de la membrane lisse externe, ils ont une membrane interne qui forme de nombreux plis - des crêtes. Ils ont des composants protéiques intégrés de la chaîne respiratoire - des enzymes impliquées dans la conversion de l'énergie des liaisons chimiques des nutriments oxydés en énergie des molécules d'acide adénosine triphosphorique (ATP). Avec cette « monnaie convertible », la cellule paie l'intégralité de ses besoins énergétiques. Dans les cellules des plantes vertes, en plus des mitochondries, il existe également d'autres stations énergétiques - les chloroplastes. Ils fonctionnent sur des "cellules solaires", mais ils forment également de l'ATP à partir d'ADP et de phosphate. Comme les mitochondries, les chloroplastes - des organites à reproduction autonome - ont également deux membranes et contiennent de l'ADN.

En plus de l'ADN, la matrice mitochondriale contient ses propres ribosomes, qui diffèrent par de nombreuses caractéristiques des ribosomes eucaryotes situés sur les membranes du réticulum endoplasmique. Cependant, sur les ribosomes des mitochondries, il ne se forme pas plus de 5% de toutes les protéines qui composent leur composition. La plupart des protéines qui composent les composants structurels et fonctionnels des mitochondries sont codées par le génome nucléaire, synthétisées sur les ribosomes du réticulum endoplasmique et transportées par ses canaux jusqu'au site d'assemblage. Ainsi, les mitochondries sont le résultat des efforts conjugués de deux génomes et de deux machines de transcription et de traduction. Certaines enzymes sous-unitaires de la chaîne respiratoire mitochondriale sont composées de différents polypeptides, dont certains sont codés par le génome nucléaire et d'autres par le génome mitochondrial. Par exemple, l'enzyme clé de la phosphorylation oxydative, la cytochrome c oxydase, chez la levure se compose de trois sous-unités codées et synthétisées dans les mitochondries, et de quatre sous-unités codées dans le noyau cellulaire et synthétisées dans le cytoplasme. L'expression de la plupart des gènes mitochondriaux est contrôlée par des gènes spécifiques dans le noyau.

Tailles et formes des génomes mitochondriaux

À ce jour, plus de 100 génomes mitochondriaux différents ont été lus. L'ensemble et le nombre de leurs gènes dans l'ADN mitochondrial, pour lesquels la séquence nucléotidique est entièrement déterminée, diffèrent grandement selon les différentes espèces d'animaux, de plantes, de champignons et de protozoaires. Le plus grand nombre de gènes trouvés dans le génome mitochondrial du protozoaire flagellé Rectinomonas americana- 97 gènes, y compris tous les gènes codant pour des protéines trouvés dans l'ADNmt d'autres organismes. Chez la plupart des animaux supérieurs, le génome mitochondrial contient 37 gènes : 13 pour les protéines de la chaîne respiratoire, 22 pour l'ARNt et deux pour l'ARNr (pour l'ARNr 16S de la grande sous-unité du ribosome et pour le petit ARNr 12S). Chez les plantes et les protozoaires, contrairement aux animaux et à la plupart des champignons, certaines protéines qui composent les ribosomes de ces organites sont codées dans le génome mitochondrial. Les enzymes clés de la synthèse des polynucléotides matrices, telles que l'ADN polymérase (réplication de l'ADN mitochondrial) et l'ARN polymérase (transcrivant le génome mitochondrial), sont codées dans le noyau et synthétisées sur les ribosomes cytoplasmiques. Ce fait indique la relativité de l'autonomie mitochondriale dans la hiérarchie complexe de la cellule eucaryote.

Les génomes des mitochondries de différentes espèces diffèrent non seulement par l'ensemble des gènes, l'ordre de leur emplacement et de leur expression, mais aussi par la taille et la forme de l'ADN. La grande majorité des génomes mitochondriaux décrits aujourd'hui sont des molécules d'ADN circulaires, superenroulées et bicaténaires. Chez certaines plantes, outre les formes circulaires, il existe également des formes linéaires, et chez certains protozoaires, par exemple les ciliés, seul l'ADN linéaire se trouve dans les mitochondries.

Typiquement, chaque mitochondrie contient plusieurs copies de son génome. Ainsi, dans les cellules du foie humain, il y a environ 2 000 mitochondries et dans chacune d'elles, il y a 10 génomes identiques. Dans les fibroblastes de souris, il existe 500 mitochondries contenant deux génomes, et dans les cellules de levure S. cerevisiae- jusqu'à 22 mitochondries avec quatre génomes.

Le génome mitochondrial des plantes, en règle générale, se compose de plusieurs molécules de tailles différentes. L'un d'eux, le «chromosome principal», contient la plupart des gènes, tandis que des formes circulaires plus courtes, qui sont en équilibre dynamique à la fois entre elles et avec le chromosome principal, se forment à la suite d'une recombinaison intra- et intermoléculaire due à la présence de séquences répétées (Fig. 1 ).

Fig. 1. Schéma de la formation de molécules d'ADN circulaires de différentes tailles dans les mitochondries végétales.
La recombinaison se produit sur des zones répétées (marquées en bleu).

Figure 2. Schéma de formation d'oligomères d'ADNmt linéaire (A), circulaire (B), chaîne (C).
ori - région du début de la réplication de l'ADN.

La taille du génome des mitochondries de différents organismes va de moins de 6 000 paires de bases dans le plasmodium du paludisme (en plus de deux gènes d'ARNr, il ne contient que trois gènes codant pour des protéines) à des centaines de milliers de paires de bases dans les plantes terrestres (par exemple, dans Arabidopsis thaliana de la famille des crucifères 366924 paires de bases). Dans le même temps, des différences de 7 à 8 fois dans la taille de l'ADNmt des plantes supérieures sont trouvées même au sein de la même famille. La longueur de l'ADNmt des vertébrés diffère légèrement : chez l'homme - 16 569 paires de bases, chez un cochon - 16350, chez un dauphin - 16330, chez une grenouille griffue Xénope laevis- 17533, chez la carpe - 16400. Ces génomes sont également similaires dans la localisation des gènes, dont la plupart sont localisés bout à bout ; dans certains cas, ils se chevauchent même, généralement par un nucléotide, de sorte que le dernier nucléotide d'un gène est le premier du suivant. Contrairement aux vertébrés, chez les plantes, les champignons et les protozoaires, les ADNmt contiennent jusqu'à 80 % de séquences non codantes. L'ordre des gènes dans les génomes mitochondriaux diffère d'une espèce à l'autre.

Une concentration élevée d'espèces réactives de l'oxygène dans les mitochondries et un système de réparation faible augmentent la fréquence des mutations de l'ADNmt d'un ordre de grandeur par rapport aux mutations nucléaires. Les radicaux oxygène provoquent des substitutions spécifiques C® T (désamination de la cytosine) et G® T (dommages oxydatifs à la guanine), à ​​la suite desquels, peut-être, l'ADNmt est riche en paires AT. De plus, tous les ADNmt ont une propriété intéressante - ils ne sont pas méthylés, contrairement à l'ADN nucléaire et procaryote. Il est connu que la méthylation (modification chimique temporaire de la séquence nucléotidique sans perturber la fonction codante de l'ADN) est l'un des mécanismes d'inactivation programmée des gènes.

Réplication et transcription de l'ADN mitochondrial de mammifère

Chez la plupart des animaux, les brins complémentaires de l'ADNmt diffèrent de manière significative en termes de gravité spécifique, car ils contiennent une quantité inégale de nucléotides puriques « lourds » et « légers » de pyrimidine. On les appelle donc - H (lourd - lourd) et L (léger - léger) chaîne. Au début de la réplication de la molécule d'ADNmt, une soi-disant boucle D (de la boucle de déplacement anglaise) est formée. Cette structure, visible au microscope électronique, est constituée de sections double brin et simple brin (la partie rétractée de la chaîne H). La région double brin est formée d'une partie de la chaîne L et d'un fragment d'ADN complémentaire nouvellement synthétisé de 450-650 (selon le type d'organisme) nucléotides de long, qui a une amorce ribonucléotidique à l'extrémité 5', qui correspond au point de départ de la synthèse de la chaîne H (ori H). La chaîne L ne commence que lorsque la chaîne H fille atteint le point ori L. Cela est dû au fait que la région d'initiation de la réplication de la chaîne L n'est accessible aux enzymes de synthèse de l'ADN qu'à l'état simple brin, et donc uniquement en double hélice non torsadée lors de la synthèse de H Ainsi, les chaînes filles de l'ADNmt sont synthétisées de manière continue et asynchrone (Fig. 3 ).

Figure 3. Schéma de réplication de l'ADNmt de mammifère.
Tout d'abord, une boucle D est formée, puis une chaîne H fille est synthétisée,
alors la synthèse de la chaîne L fille commence.

Dans les mitochondries, le nombre total de molécules de la boucle D dépasse de manière significative le nombre de molécules à réplication complète. Cela est dû au fait que la boucle D a des fonctions supplémentaires - la fixation de l'ADNmt à la membrane interne et l'initiation de la transcription, car les promoteurs de transcription des deux brins d'ADN sont localisés dans cette région.

Contrairement à la plupart des gènes eucaryotes, qui sont transcrits indépendamment les uns des autres, chacun des brins d'ADNmt de mammifère est réécrit pour former une molécule d'ARN à partir de la région H ori. En plus de ces deux longues molécules d'ARN complémentaires des chaînes H et L, plus de courtes sections de la chaîne H qui commencent au même point et se terminent à l'extrémité 3' du gène de l'ARNr 16S (Fig. 4). Il y a 10 fois plus de transcrits courts que de transcrits longs. En raison de la maturation (traitement ), des ARNr 12S sont formés à partir d'eux et des ARNr 16S, qui sont impliqués dans la formation de ribosomes mitochondriaux, ainsi que des ARNt de phénylalanine et de valine. quelles séquences polyadényliques sont attachées. Les extrémités 5" de ces ARNm ne sont pas coiffées, ce qui est inhabituel pour les eucaryotes. Aucun épissage ne se produit car aucun des gènes mitochondriaux des mammifères ne contient d'introns.

Figure 4. Transcription de l'ADNmt humain contenant 37 gènes. Tous les transcrits commencent à être synthétisés dans la région ori H. Les ARN ribosomiques sont excisés des transcrits à chaîne H longue et courte. L'ARNt et l'ARNm sont formés à la suite du traitement à partir des transcrits des deux brins d'ADN. Les gènes d'ARNt sont représentés en vert clair.

Malgré le fait que les génomes des mitochondries des mammifères et des levures contiennent approximativement le même nombre de gènes, la taille du génome de la levure est 4 à 5 fois plus grande - environ 80 000 paires de bases. Bien que les séquences codantes de l'ADNmt de levure soient hautement homologues à celles des humains, les ARNm de levure ont en outre une région non codante 5 "leader et 3", comme la plupart des ARNm nucléaires. Un certain nombre de gènes contiennent également des introns. Ainsi, le gène box codant pour la cytochrome oxydase b contient deux introns. Une copie de la majeure partie du premier intron est excisée de manière autocatalytique du transcrit d'ARN primaire (sans la participation d'aucune protéine). L'ARN restant sert de matrice pour la formation de l'enzyme d'épissage maturase. Une partie de sa séquence d'acides aminés est codée dans les copies restantes des introns. La maturase les coupe, détruisant son propre ARNm, des copies des exons sont cousues ensemble et l'ARNm de la cytochrome oxydase b est formé (Fig. 5). La découverte d'un tel phénomène nous a obligés à reconsidérer le concept d'introns comme "rien ne codant pour des séquences".

Figure 5. Traitement (maturation) de l'ARNm de la cytochrome oxydase b dans les mitochondries de levure.
Au premier stade de l'épissage, l'ARNm est formé, selon lequel la maturase est synthétisée,
requis pour la deuxième étape de l'épissage.

Lors de l'étude de l'expression des gènes mitochondriaux Trypanosoma brucei découvert un écart surprenant par rapport à l'un des axiomes de base de la biologie moléculaire, qui stipule que la séquence de nucléotides dans l'ARNm correspond exactement à celle des régions codantes de l'ADN. Il s'est avéré que l'ARNm de l'une des sous-unités de la cytochrome c oxydase est en cours d'édition, c'est-à-dire après la transcription, sa structure primaire change - quatre uraciles sont insérés. En conséquence, un nouvel ARNm est formé, qui sert de matrice pour la synthèse d'une sous-unité supplémentaire de l'enzyme, dont la séquence d'acides aminés n'a rien de commun avec la séquence codée par l'ARNm non édité (voir tableau).

L'édition d'ARN, découverte pour la première fois dans les mitochondries des trypanosomes, est répandue dans les chloroplastes et les mitochondries des plantes supérieures. Il a également été trouvé dans des cellules de mammifères somatiques, par exemple, dans l'épithélium intestinal humain, l'ARNm du gène de l'apolipoprotéine est modifié.

La plus grande surprise des scientifiques a été présentée par les mitochondries en 1979. Jusque-là, on croyait que le code génétique était universel et que les mêmes triplets codent les mêmes acides aminés dans les bactéries, les virus, les champignons, les plantes et les animaux. Le chercheur anglais Burrell a comparé la structure de l'un des gènes mitochondriaux du veau avec la séquence d'acides aminés dans la sous-unité de la cytochrome oxydase codée par ce gène. Il s'est avéré que le code génétique des mitochondries chez les bovins (ainsi que chez les humains) n'est pas seulement différent du code universel, il est « idéal », c'est-à-dire. obéit à la règle suivante : « si deux codons ont deux nucléotides identiques, et que les troisièmes nucléotides appartiennent à la même classe (purine - A, G, ou pyrimidine - Y, C), alors ils codent pour le même acide aminé ». Il y a deux exceptions à cette règle dans le code universel : le triplet AUA code pour l'isoleucine, et le codon AUG - méthionine, tandis que dans le code mitochondrial idéal, ces deux triplets codent pour la méthionine ; le triplet UGG ne code que le tryptophane et le triplet UGA code un codon stop. Dans le code universel, les deux déviations concernent les moments fondamentaux de la synthèse protéique : le codon AUG est l'initiateur, et le codon stop UGA arrête la synthèse polypeptidique. Le code idéal n'est pas inhérent à toutes les mitochondries décrites, mais aucune d'entre elles n'a de code universel. On peut dire que les mitochondries parlent des langues différentes, mais ne parlent jamais la langue du noyau.

Comme déjà mentionné, il existe 22 gènes d'ARNt dans le génome mitochondrial des vertébrés. Comment un tel ensemble incomplet sert-il les 60 codons pour les acides aminés (dans un code idéal de 64 triplets, il y a quatre codons d'arrêt, dans un universel - trois) ? Le fait est que lors de la synthèse des protéines dans les mitochondries, les interactions codon-anticodon sont simplifiées - deux des trois nucléotides anticodon sont utilisés pour la reconnaissance. Ainsi, un ARNt reconnaît les quatre membres de la famille des codons, qui ne diffèrent que par le troisième nucléotide. Par exemple, l'ARNt de leucine avec l'anticodon GAU se trouve sur le ribosome opposé aux codons CUU, CUC, CUA et CUG, assurant l'incorporation sans erreur de la leucine dans la chaîne polypeptidique. Les deux autres codons de leucine, UUA et UUG, sont reconnus par l'ARNt avec l'anticodon AAU. Au total, huit molécules d'ARNt différentes reconnaissent huit familles de quatre codons chacune, et 14 ARNt reconnaissent différentes paires de codons, dont chacune code un acide aminé.

Il est important que les enzymes aminoacyl ARNt synthétase responsables de la fixation des acides aminés à l'ARNt correspondant des mitochondries soient codées dans le noyau cellulaire et synthétisées sur les ribosomes du réticulum endoplasmique. Ainsi, chez les vertébrés, tous les composants protéiques de la synthèse des polypeptides mitochondriaux sont codés dans le noyau. Dans le même temps, la synthèse des protéines dans les mitochondries n'est pas supprimée par le cycloheximide, qui bloque le travail des ribosomes eucaryotes, mais est sensible aux antibiotiques érythromycine et chloramphénicol, qui inhibent la synthèse des protéines chez les bactéries. Ce fait constitue l'un des arguments en faveur de l'origine des mitochondries des bactéries aérobies lors de la formation symbiotique des cellules eucaryotes.

Théorie symbiotique de l'origine des mitochondries

L'hypothèse de l'origine des mitochondries et des plastes végétaux des bactéries-endosymbiontes intracellulaires a été exprimée par R. Altman en 1890. Au cours du siècle de développement rapide de la biochimie, de la cytologie, de la génétique et de la biologie moléculaire qui est apparu il y a un demi-siècle, l'hypothèse a grandi en une théorie basée sur une grande quantité de matériel factuel. Son essence est la suivante : avec l'apparition des bactéries photosynthétiques, l'oxygène s'accumule dans l'atmosphère terrestre - un sous-produit de leur métabolisme. Avec une augmentation de sa concentration, la vie des hétérotrophes anaérobies est devenue plus difficile, et certains d'entre eux, pour obtenir de l'énergie, sont passés de la fermentation anoxique à la phosphorylation oxydative. De tels hétérotrophes aérobies pourraient, avec une efficacité supérieure à celle des bactéries anaérobies, décomposer la matière organique formée à la suite de la photosynthèse. Certains des aérobies vivant en liberté ont été capturés par des anaérobies, mais pas « digérés », mais conservés en tant que stations énergétiques, les mitochondries. Les mitochondries ne doivent pas être considérées comme des esclaves faits prisonniers pour fournir des molécules d'ATP à des cellules incapables de respirer. Ce sont plutôt des « créatures » qui, au Protérozoïque, ont trouvé le meilleur des abris pour elles-mêmes et leur progéniture, où vous pouvez faire le moindre effort sans risquer d'être mangé.

De nombreux faits plaident en faveur de la théorie symbiotique :

- la taille et la forme des mitochondries et des bactéries aérobies libres sont les mêmes ; les deux contiennent des molécules d'ADN circulaires qui ne sont pas associées aux histones (par opposition à l'ADN nucléaire linéaire);

En termes de séquences nucléotidiques, les ARN ribosomiques et de transport des mitochondries diffèrent des ARN nucléaires, tout en démontrant des similitudes surprenantes avec des molécules analogues de certaines eubactéries aérobies gram-négatives ;

Les ARN polymérases mitochondriales, bien qu'encodées dans le noyau cellulaire, sont inhibées par la rifampicine, comme celles bactériennes, et les ARN polymérases eucaryotes sont insensibles à cet antibiotique ;

La synthèse des protéines dans les mitochondries et les bactéries est supprimée par les mêmes antibiotiques qui n'affectent pas les ribosomes des eucaryotes ;

La composition lipidique de la membrane interne des mitochondries et du plasmalemme bactérien est similaire, mais très différente de celle de la membrane externe des mitochondries, qui est homologue aux autres membranes des cellules eucaryotes ;

Les cristae, formés par la membrane mitochondriale interne, sont des analogues évolutifs des membranes mésosomales de nombreux procaryotes ;

Jusqu'à présent, des organismes ont survécu qui imitent des formes intermédiaires sur le chemin de la formation de mitochondries à partir de bactéries (amibes primitives Pélomyxa n'a pas de mitochondries, mais contient toujours des bactéries endosymbiotiques).

Le nouveau génome peut créer des voies métaboliques qui conduisent à la formation de produits utiles qui ne peuvent être synthétisés par aucun des partenaires individuellement. Ainsi, la synthèse d'hormones stéroïdes par les cellules du cortex surrénalien est une chaîne complexe de réactions, dont certaines se produisent dans les mitochondries et d'autres dans le réticulum endoplasmique. En capturant les gènes des promitochondries, le noyau a pu contrôler de manière fiable les fonctions du symbiote. Dans le noyau, toutes les protéines et la synthèse des lipides de la membrane externe des mitochondries, la plupart des protéines de la matrice et de la membrane interne des organites sont codées. Plus important encore, le noyau code les enzymes pour la réplication, la transcription et la traduction de l'ADNmt, contrôlant ainsi la croissance et la reproduction des mitochondries. Le taux de croissance des partenaires symbiotiques devrait être approximativement le même. Si l'hôte se développe plus rapidement, alors à chaque génération, le nombre de symbiotes par individu diminuera et, à la fin, des descendants sans mitochondries apparaîtront. Nous savons que chaque cellule d'un organisme à reproduction sexuée contient de nombreuses mitochondries, qui répliquent leur ADN dans l'intervalle entre les divisions de l'hôte. Cela garantit que chacune des cellules filles recevra au moins une copie du génome mitochondrial.

Hérédité cytoplasmique

En plus de coder les composants clés de la chaîne respiratoire et son propre appareil de synthèse de protéines, le génome mitochondrial participe dans certains cas à la formation de certaines caractéristiques morphologiques et physiologiques. Ces caractéristiques comprennent le syndrome NCS (rayure non chromosomique, tache foliaire non chromosomiquement codée), caractéristique d'un certain nombre d'espèces végétales supérieures, et la stérilité mâle cytoplasmique (CMS), qui entraîne une perturbation du développement normal du pollen. La manifestation des deux caractéristiques est due à des changements dans la structure de l'ADNmt. Dans CMS, des réarrangements de génomes mitochondriaux sont observés à la suite d'événements de recombinaison conduisant à des délétions, des duplications, des inversions ou des insertions de certaines séquences nucléotidiques ou de gènes entiers. De tels changements peuvent causer non seulement des dommages aux gènes existants, mais aussi l'émergence de nouveaux gènes fonctionnels.

L'hérédité cytoplasmique, contrairement au nucléaire, n'obéit pas aux lois de Mendel. Cela est dû au fait que chez les animaux et les plantes supérieurs, les gamètes de sexes différents contiennent des quantités incomparables de mitochondries. Ainsi, dans l'œuf de souris, il y a 90 000 mitochondries et dans le sperme - seulement quatre. De toute évidence, dans un œuf fécondé, les mitochondries proviennent principalement ou uniquement d'une femelle, c'est-à-dire l'hérédité de tous les gènes mitochondriaux est maternelle. L'analyse génétique de l'hérédité cytoplasmique est difficile en raison des interactions nucléaire-cytoplasmique. Dans le cas de la stérilité mâle cytoplasmique, le génome mitochondrial mutant interagit avec certains gènes nucléaires dont les allèles récessifs sont nécessaires au développement du trait. Les allèles dominants de ces gènes, à la fois dans les états homo- et hétérozygotes, restaurent la fertilité des plantes quel que soit l'état du génome mitochondrial.

L'étude des génomes mitochondriaux, leur évolution procédant selon les lois spécifiques de la génétique des populations, les relations entre les systèmes génétiques nucléaire et mitochondrial, est nécessaire pour comprendre l'organisation hiérarchique complexe de la cellule eucaryote et de l'organisme dans son ensemble.

Certaines maladies héréditaires et le vieillissement humain ont été liés à certaines mutations de l'ADN mitochondrial ou des gènes nucléaires qui contrôlent les mitochondries. Les données s'accumulent sur l'implication des défauts de l'ADNmt dans la cancérogenèse. Par conséquent, les mitochondries peuvent être la cible d'une chimiothérapie anticancéreuse. Il existe des faits sur l'interaction étroite des génomes nucléaire et mitochondrial dans le développement d'un certain nombre de pathologies humaines. De multiples délétions de l'ADNmt ont été trouvées chez des patients présentant une faiblesse musculaire sévère, une ataxie, une surdité, un retard mental, hérités de manière autosomique dominante. Dimorphisme sexuel établi dans les manifestations cliniques de la maladie coronarienne, qui est très probablement dû à l'effet maternel - l'hérédité cytoplasmique. Le développement de la thérapie génique offre un espoir de corriger les défauts des génomes mitochondriaux dans un avenir prévisible.

Ce travail a été soutenu par la Fondation russe pour la recherche fondamentale. Projet 01-04-48971.
L'auteur est reconnaissant à l'étudiant diplômé M.K. Ivanov, qui a créé les figures de l'article.

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L'ADN mitochondrial situé dans la matrice est une molécule circulaire fermée à double brin dans les cellules humaines ayant une taille de 16569 paires de nucléotides, ce qui est environ 10 5 fois plus petit que l'ADN localisé dans le noyau. En général, l'ADN mitochondrial code pour 2 ARNr, 22 ARNt et 13 sous-unités des enzymes de la chaîne respiratoire, ce qui ne représente pas plus de la moitié des protéines qu'il contient. En particulier, sous le contrôle du génome mitochondral, sept sous-unités d'ATP synthétase, trois sous-unités de cytochrome oxydase et une sous-unité d'ubiquinol-cytochrome sont codées. avec-réductases. Dans ce cas, toutes les protéines, sauf une, deux ARNt ribosomiques et six ARNt sont transcrites à partir du brin d'ADN le plus lourd (extérieur), et 14 autres ARNt et une protéine sont transcrits à partir du brin plus léger (intérieur).

Dans ce contexte, le génome des mitochondries végétales est beaucoup plus volumineux et peut atteindre 370 000 paires de nucléotides, soit environ 20 fois plus que le génome mitochondrial humain décrit ci-dessus. Le nombre de gènes y est également environ 7 fois plus important, ce qui s'accompagne de l'apparition dans les mitochondries végétales de voies de transport d'électrons supplémentaires qui ne sont pas associées à la synthèse d'ATP.

L'ADN mitochondrial se réplique en interphase, qui est partiellement synchronisée avec la réplication de l'ADN dans le noyau. Au cours du cycle cellulaire, les mitochondries se divisent en deux par une constriction dont la formation commence par un sillon annulaire sur la membrane mitochondriale interne. Une étude détaillée de la séquence nucléotidique du génome mitochondrial a permis d'établir que dans les mitochondries des animaux et des champignons, les écarts par rapport au code génétique universel sont fréquents. Ainsi, dans les mitochondries humaines, le codon TAT au lieu de l'isoleucine dans le code standard code pour l'acide aminé méthionine, les codons TCT et TCC, codant généralement pour l'arginine, sont des codons stop, et le codon AST, qui est le codon stop dans le code standard , code pour l'acide aminé méthionine. Quant aux mitochondries végétales, il semble qu'elles utilisent un code génétique universel. Une autre caractéristique des mitochondries est la reconnaissance des codons d'ARNt, qui consiste dans le fait qu'une telle molécule est capable de reconnaître non pas un, mais trois ou quatre codons à la fois. Cette caractéristique réduit l'importance du troisième nucléotide dans le codon et conduit au fait que les mitochondries nécessitent une plus petite variété de types d'ARNt. Dans ce cas, seuls 22 ARNt différents suffisent.

Disposant de son propre appareil génétique, la mitochondrie possède également son propre système de synthèse de protéines, dont une caractéristique dans les cellules des animaux et des champignons sont de très petits ribosomes caractérisés par un coefficient de sédimentation de 55S, qui est même inférieur à celui des ribosomes des années 70 de le type procaryote. Dans ce cas, deux gros ARN ribosomiques sont également plus petits que chez les procaryotes, et le petit ARNr est totalement absent. Dans les mitochondries végétales, au contraire, les ribosomes ressemblent davantage aux procaryotes en taille et en structure.

Propriétés et fonctions de l'ADN.

L'ADN, ou acide désoxyribonucléique, est le principal matériel héréditaire présent dans toutes les cellules du corps et implique principalement le sceau bleu des fonctions cellulaires, de la croissance, de la reproduction et de la mort. Une structure d'ADN appelée structure hélicoïdale double brin a été décrite pour la première fois par Watson et Crick en 1953.

Dès lors, d'énormes progrès ont été réalisés dans la synthèse, le séquençage et la manipulation de l'ADN. De nos jours, l'ADN peut être virtualisé ou analysé pour de petites choses et même des gènes peuvent être insérés pour déclencher des changements dans la fonction et la structure de l'ADN.

L'objectif principal du matériel héréditaire est le stockage d'informations héréditaires, sur la base desquelles le phénotype est formé. La plupart des caractéristiques et propriétés de l'organisme sont dues à la synthèse de protéines qui remplissent diverses fonctions. Ainsi, des informations sur la structure de molécules protéiques extrêmement diverses, dont la spécificité dépend de la composition qualitative et quantitative des acides aminés, ainsi que comme dans l'ordre de leur disposition dans la chaîne peptidique, doivent être inscrites dans le matériel héréditaire. Par conséquent, la composition en acides aminés des protéines doit être codée dans des molécules d'acide nucléique.
Au début des années 50, il a été suggéré une méthode d'enregistrement d'informations génétiques, dans laquelle le codage d'acides aminés individuels dans une molécule de protéine devrait être effectué en utilisant certaines combinaisons de quatre nucléotides différents dans une molécule d'ADN. Pour crypter plus de 20 acides aminés, le nombre requis de combinaisons est fourni uniquement par un code triplet, c'est-à-dire un code qui comprend trois nucléotides adjacents. Dans ce cas, le nombre de combinaisons de quatre bases azotées, trois chacune est de 41 = 64. L'hypothèse sur le triplet du code génétique a ensuite été confirmée expérimentalement, et pour la période de 1961 à 1964, un chiffre a été trouvé, avec l'aide dont l'ordre des acides aminés est écrit en molécules d'acide nucléique en peptide.
Du tableau. 6 que sur 64 triplets, 61 triplets codent l'un ou l'autre acide aminé, et les acides aminés individuels sont cryptés par plus d'un triplet, ou codon (phénylalanine, leucine, valine, sérine, etc.). Plusieurs triplets ne codent pas pour les acides aminés, et leurs fonctions sont associées à la désignation de la région terminale de la molécule de protéine.
La lecture des informations enregistrées dans une molécule d'acide nucléique s'effectue de manière séquentielle, co-don par codon, de sorte que chaque nucléotide fait partie d'un seul triplet.
L'étude du code génétique d'organismes vivants à différents niveaux d'organisation a montré l'universalité de ce mécanisme d'enregistrement d'informations dans la nature vivante.
Ainsi, des recherches au milieu du 20e siècle ont révélé un mécanisme d'enregistrement d'informations héréditaires dans les molécules d'acide nucléique à l'aide d'un code biologique, qui se caractérise par les propriétés suivantes : a) triplet - les acides aminés sont cryptés par des triplets de nucléotides - codons ; b) spécificité - chaque triplet code uniquement pour un certain acide aminé ; c) universalité - dans tous les organismes vivants, le codage des mêmes acides aminés est réalisé par les mêmes codons ; d) dégénérescence - de nombreux acides aminés sont cryptés avec plus d'un triplet ; e) non-chevauchement - les informations sont lues successivement triplet par triplet : AAGTSTCTSAGTSTSAT.

En plus d'enregistrer et de stocker des informations biologiques, la fonction du matériel héréditaire est sa reproduction et sa transmission à une nouvelle génération dans le processus de reproduction des cellules et des organismes. Cette fonction du matériel héréditaire est assurée par des molécules d'ADN en train de sa réduplication, c'est-à-dire la reproduction absolument exacte de la structure, grâce à la mise en œuvre du principe de complémentarité (voir 2.1).
Enfin, la troisième fonction du matériel héréditaire, représenté par les molécules d'ADN, est de fournir des processus spécifiques lors de la mise en œuvre des informations qu'il contient. Cette fonction est réalisée avec la participation de différents types d'ARN, qui assurent le processus de traduction, c'est-à-dire l'assemblage d'une molécule de protéine qui se produit dans le cytoplasme sur la base d'informations reçues du noyau (voir 2.4). Au cours de la réalisation des informations héréditaires stockées sous forme de molécules d'ADN dans les chromosomes du noyau, on distingue plusieurs étapes.
1. Lecture des informations d'une molécule d'ADN lors de la synthèse d'ARNm - transcription, qui s'effectue sur l'un des brins de la double hélice de la chaîne ADN-codogène selon le principe de complémentarité (voir 2.4).
2. Préparation du produit de transcription pour libération dans le cytoplasme - maturation de l'ARNm.
3. Assemblage sur les ribosomes de la chaîne peptidique d'acides aminés sur la base des informations enregistrées dans la molécule d'ARNm, avec la participation de l'ARNt de transport - traduction (voir 2.4).
4. Formation de structures protéiques secondaires, tertiaires et quaternaires, qui correspond à la formation d'une protéine fonctionnelle (caractéristique simple).
5. Formation d'un trait complexe résultant de la participation de produits de plusieurs gènes (protéines-enzymes ou autres protéines) à des processus biochimiques.

La structure de la double hélice de l'ADN, maintenue par des liaisons hydrogène uniquement, peut être facilement détruite. La rupture des liaisons hydrogène entre les chaînes d'ADN polynucléotidiques peut être réalisée dans des solutions fortement alcalines (à pH > 12,5) ou par chauffage. Après cela, les brins d'ADN sont complètement séparés. Ce processus est appelé dénaturation ou fusion de l'ADN.

La dénaturation modifie certaines des propriétés physiques de l'ADN, telles que sa densité optique. Les bases azotées absorbent la lumière dans l'ultraviolet (avec un maximum proche de 260 nm). L'ADN absorbe la lumière près de 40 % de moins qu'un mélange de nucléotides libres de même composition. Ce phénomène est appelé effet hypochrome, et il est dû à l'interaction des bases lorsqu'elles sont situées dans une double hélice.

Tout écart par rapport à l'état double brin affecte le changement de l'ampleur de cet effet, c'est-à-dire il y a un décalage de la densité optique vers la valeur caractéristique des bases libres. Ainsi, la dénaturation de l'ADN peut être observée en modifiant sa densité optique.

Lorsque l'ADN est chauffé, la température moyenne de la plage à laquelle les brins d'ADN sont séparés est appelée le point de fusion et est désignée par T PL... Dans la solution T PL se situe généralement entre 85 et 95 ° C. La courbe de fusion de l'ADN a toujours la même forme, mais sa position sur l'échelle de température dépend de la composition en bases et des conditions de dénaturation (Fig. 1). Les paires G-C reliées par trois liaisons hydrogène sont plus réfractaires que les paires AT ayant deux liaisons hydrogène, par conséquent, avec une augmentation de la teneur en G-C-nap, la valeur de T PL augmente. ADN, composé à 40% de G-C (caractéristique du génome des mammifères), se dénature à T PL environ 87°C, tandis que l'ADN contenant 60% de G-C a T PL
environ 95°C.

La température de dénaturation de l'ADN (à l'exception de la composition des bases) est influencée par la force ionique de la solution. De plus, plus la concentration de cations monovalents est élevée, plus la T PL... valeur T PL change également considérablement lorsque des substances telles que le formamide (amide d'acide formique HCONH2) sont ajoutées à la solution d'ADN, ce qui
déstabilise les liaisons hydrogène. Sa présence permet de réduire T PL, jusqu'à 40 °C.

Le processus de dénaturation est réversible. Le phénomène de restauration de la structure d'une double hélice, basé sur deux séparations de brins complémentaires, est appelé renaturation de l'ADN. Pour effectuer la renaturation, en règle générale, il suffit de pressuriser la solution d'ADN dénaturé.

La renaturation implique deux séquences complémentaires qui ont été séparées lors de la dénaturation. Cependant, toutes les séquences complémentaires qui sont capables de former une structure double brin peuvent être renatlées. Si ensemble. L'ADN simple brin provenant de différents points est annelé, puis la formation d'une structure d'ADN double brin est appelée hybridation.

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