Kvantiteerimise piir. Ravimite testimise analüütiliste meetodite valideerimise juhendite heakskiitmise kohta Kvantiteerimisvalemi piirmäär

Iga instrumentaalmeetodit iseloomustab teatud müratase, mis on seotud mõõtmisprotsessi spetsiifikaga. Seetõttu on alati olemas arvukuse piir, millest allapoole jäävat ainet ei saa üldse usaldusväärselt tuvastada.

Avastamise piir C min , P - madalaim sisaldus, mille juures saab antud meetodit kasutades tuvastada komponendi olemasolu antud usalduse tõenäosusega.

Avastamispiiri saab määrata ka minimaalse analüütilise signaaliga y min, mida saab kindlalt eristada kontrolleksperimendi signaalist - y taust.

Tšebõševi ebavõrdsust kasutavad statistilised meetodid tõestasid, et avastamispiiri saab kvantitatiivselt määrata avaldise abil

kus s taust on tausta analüütilise signaali standardhälve; S on tundlikkuse koefitsient (mõnikord nimetatakse seda lihtsalt "tundlikkuseks"), see iseloomustab analüütilise signaali vastust komponendi sisule. Tundlikkuse koefitsient on kalibreerimisfunktsiooni esimese tuletise väärtus antud kontsentratsiooni määramisel. Sirgjooneliste kalibreerimisgraafikute puhul on see kaldenurga puutuja:

(Tähelepanu: ära aja segadusse tundlikkuse tegurS co standardhälves!)

Avastamispiiri arvutamiseks on ka teisi viise, kuid seda võrrandit kasutatakse kõige sagedamini.

Kvantitatiivses keemilises analüüsis antakse tavaliselt tuvastatavate sisalduste või kontsentratsioonide vahemik. See tähendab selle meetodiga ette nähtud määratud sisalduste (kontsentratsioonide) väärtuste vahemikku, mis on piiratud määratud kontsentratsioonide alumise ja ülemise piiriga.

Analüütikuid huvitab sagedamini määratud kontsentratsioonide alumine piir Koos n või sisu m n selle meetodiga määratud komponent. Üle määratud sisu alampiiri tavaliselt võetakse minimaalne kogus või kontsentratsioon, mida saab määrata suhtelise standardhälbega

. .

Näide

Raua massikontsentratsioon lahuses määrati spektrofotomeetrilise meetodiga, mõõtes Fe 3+ iooni ja sulfosalitsüülhappe interaktsiooni tulemusena värvunud lahuste optilist tihedust. Kalibreerimissõltuvuse konstrueerimiseks mõõdeti sulfosalitsüülhappega töödeldud kasvavate (antud) rauakontsentratsioonidega lahuste optilisi tihedusi.

Võrdluslahuse optilised tihedused (reagentide kontrollkatse, st ilma raua lisamiseta, (taust) olid 0,002; 0,000; 0,008; 0,006; 0,003).

Arvutama raua avastamise piir.

Lahendus

1) Vähimruutude meetodil tehtud arvutuste tulemusena (vt kontrollülesande nr 5 näidet) saadi väärtused kalibreerimisgraafiku koostamiseks.

Arvutatud väärtused kalibreerimisgraafiku koostamiseks

2) Arvutame tabeli järgi tundlikkuse koefitsiendi ehk kalibreerimissõltuvuse (S) nurgakoefitsiendi.

3) Arvutage taustasignaali standardhälve, mis on 0,0032 optilise tiheduse ühikud.

4) Avastamispiir on mg / cm3

Kontrollülesanne number 6

Määrake raua avastamise piir vees.

Esialgsed andmed : raua määramise kalibreerimisgraafiku koostamisel olid tausta (võrdluslahuse) optilise tiheduse väärtused 0,003; 0,001; 0,007; 0,005; 0,006; 0,003; 0,001; 0,005. Optiliste tiheduste väärtused, mis vastavad raua kontsentratsioonidele lahuses, on toodud kontrollülesande nr 5 tabelis.

Arvutada kontrollülesande nr 5 täitmisel vähimruutude meetodil kalibreerimisgraafiku koostamiseks saadud andmete põhjal arvutatud tundlikkuse koefitsientide S järgi raua avastamispiir mg/cm 3;

Koguse piirang

"...Kvantiteerimise piir (LOQ) (analüütilistes määratlustes): madalaim analüüdi kontsentratsioon või analüüdi kontsentratsioon, mida saab kvantifitseerida vastuvõetava täpsuse ja usaldusväärsusega, mida saab näidata laboratoorsete ühistestide või muu sobiva meetodi valideerimine..."

Allikas:

"TOITOOTED. GENEETILISELT MUUDATUD ORGANISMIDE JA NENDEST SAADUTATUD TOODETE AVASTAMISEKS ANALÜÜSI MEETODID. ÜLDNÕUDED JA MÕISTED. GOST R 53214-2008 (ISO 24214-2008):2002676"

(kinnitatud Rostekhregulirovanie ordeniga 25. detsembril 2008 N 708-st)

Ametlik terminoloogia. Akademik.ru. 2012 .

Vaadake, mis on "Kvantitatsioonipiir" teistes sõnaraamatutes:

kvantifitseerimise piir- 3.7 kvantifitseerimispiir [ LOQ ] proovi massi standardhälbe kümnekordne hinnang Märkus LOQ väärtust kasutatakse läviväärtusena, millest suurem mass ... ...

korratavuse piir- 3,7 korratavuspiir Normatiivse ja tehnilise dokumentatsiooni terminite sõnastik-teatmik

reprodutseeritavuse piir- 2,9 reprodutseeritavuse piirväärtus, millest allapoole jääb 95 % tõenäosusega reprodutseeritavuse tingimustes saadud kahe katsetulemuse erinevuse absoluutväärtus Allikas… Normatiivse ja tehnilise dokumentatsiooni terminite sõnastik-teatmik

korratavuse (konvergentsi) piir 3.11 korratavuse piirväärtus, mida 95% usaldusnivooga ei ületa korratavuse tingimustes saadud kahe mõõtmise (või katse) tulemuste erinevuse absoluutväärtus ... Normatiivse ja tehnilise dokumentatsiooni terminite sõnastik-teatmik

Laborisisese täpsuse piir- 3.11 laborisisene täpsuspiir: absoluutne erinevus, mis võimaldab eeldada tõenäosust P kahe laborisisese täpsuse tingimustes saadud analüüsitulemuse vahel. Allikas… Normatiivse ja tehnilise dokumentatsiooni terminite sõnastik-teatmik

reprodutseeritavuse piir R- 2.19.2 reprodutseeritavuse piir R 2.19.1, 2.19.2 (Muudetud väljaanne, pealkiri = Muudatus nr 1, IUS 12 2002). ... ... Normatiivse ja tehnilise dokumentatsiooni terminite sõnastik-teatmik

MI 2881-2004: soovitus. GSI. Kvantitatiivse keemilise analüüsi meetodid. Analüüsi tulemuste vastuvõetavuse kontrollimise kord- Terminoloogia MI 2881 2004: soovitus. GSI. Kvantitatiivse keemilise analüüsi meetodid. Analüüsi tulemuste vastuvõetavuse kontrollimise protseduurid: 3,17 kriitiline erinevus: absoluutne erinevus võimaldas aktsepteeritud tõenäosuse 95% vahel ... ... Normatiivse ja tehnilise dokumentatsiooni terminite sõnastik-teatmik

GOST R 50779.11-2000: Statistilised meetodid. Statistiline kvaliteedikontroll. Tingimused ja määratlused- Terminoloogia GOST R 50779.11 2000: Statistilised meetodid. Statistiline kvaliteedikontroll. Mõisted ja määratlused originaaldokument: 3.4.3 (ülemine ja alumine) regulatsiooni piirmäär Kontrollkaardil olev piirmäär, millest kõrgemal on ülempiir, ... ... Normatiivse ja tehnilise dokumentatsiooni terminite sõnastik-teatmik

GOST R 50779.10-2000: Statistilised meetodid. Statistika tõenäosus ja alused. Tingimused ja määratlused- Terminoloogia GOST R 50779.10 2000: Statistilised meetodid. Statistika tõenäosus ja alused. Mõisted ja mõisted originaaldokument: 2.3. (üld)hulk Kõigi vaadeldavate ühikute hulk. Märkus Juhusliku muutuja kohta ... ... Normatiivse ja tehnilise dokumentatsiooni terminite sõnastik-teatmik

RMG 61-2003: Riiklik süsteem mõõtmiste ühtsuse tagamiseks. Kvantitatiivse keemilise analüüsi meetodite täpsuse, õigsuse, täpsuse näitajad. Hindamismeetodid- Terminoloogia RMG 61 2003: Riiklik süsteem mõõtmiste ühtsuse tagamiseks. Kvantitatiivse keemilise analüüsi meetodite täpsuse, õigsuse, täpsuse näitajad. Hindamismeetodid: 3.12 laborisisene täpsus: täpsus … Normatiivse ja tehnilise dokumentatsiooni terminite sõnastik-teatmik

VENEMAA FÖDERATSIOONI TERVISEMINEERIUM

FARMAKOPIA ÜLDLUBA

Analüütiliste protseduuride valideerimine OFS.1.1.0012.15

Tutvustatakse esimest korda

Analüütilise tehnika valideerimine on eksperimentaalne tõestus selle kohta, et tehnika sobib kavandatud probleemide lahendamiseks.

Käesolev üldfarmakopöa monograafia reguleerib nende valideerimiseks määratud analüüsimeetodite omadusi ja vastavaid kriteeriume ravimite kvaliteedi kontrollimiseks mõeldud valideeritud meetodite sobivuse kohta: ravimained ja ravimid.

Kvantitatiivsed määramismeetodid, sealhulgas lisandite määramise meetodid ja sisalduse piirmäära määramise meetodid, kuuluvad valideerimisele. Autentimismeetodid valideeritakse vajaduse korral nende spetsiifilisuse kinnitamiseks.

Valideerimise ajal hinnatakse analüütilist meetodit vastavalt allpool loetletud omadustele, mis on valitud, võttes arvesse tabelis antud tüüpilisi soovitusi:

• spetsiifilisus;
• avastamispiir;
• kvantitatiivse määramise piir (quantitation limit);
• analüütiline ala (vahemik);
• lineaarsus (lineaarsus);
• korrektsus (tõesus);
• täpsus (täpsus);
• stabiilsus (vastupidavus).

Tabel 1 – Valideerimise käigus määratud meetodite omadused

*) saab vajadusel määrata;

**) ühe analüüsimeetodi spetsiifilisuse puudumist saab kompenseerida mõne teise analüüsimeetodi kasutamisega.

Meetodite korduvvalideerimine (revalideerimine) viiakse läbi, kui:

• analüüsiobjekti saamise tehnoloogiad;
• ravimi koostis (analüüsiobjekt);
• varem heaks kiidetud analüüsimetoodika.

1. Spetsiifilisus

Spetsiifilisus on analüütilise protseduuri võime üheselt hinnata analüüti kaasnevate komponentide juuresolekul.

Valideeritud tehnika spetsiifilisuse tõendid põhinevad tavaliselt teadaoleva koostisega mudelsegude analüüsimisel saadud andmetel.

Valideeritud tehnika spetsiifilisust saab tõestada ka selle abil tehtud reaalsete objektide analüüside tulemuste asjakohase statistilise töötlemisega ja paralleelselt mõne muu, ilmselgelt spetsiifilise tehnikaga (tehnika, mille spetsiifilisus on tõestatud).

1.1 Identiteedi testimise protseduurid

Valideeritud meetod (või meetodite kogum) peaks andma usaldusväärset teavet konkreetse toimeaine esinemise kohta aines või ravimvormis, kui see sisaldab koostises ette nähtud komponente, mida tuleb katseliselt kinnitada.

Raviaines või ravimis sisalduva toimeaine ehtsus tehakse kindlaks võrreldes standardprooviga või füüsikalis-keemiliste või keemiliste omadustega, mis ei ole iseloomulikud teistele komponentidele.

1.2 Kvantifitseerimise ja lisandite testimise protseduuride jaoks

Valideeritud kvantifitseerimismeetodi ja lisandite testimise puhul kasutatakse samu lähenemisviise – tuleb hinnata selle spetsiifilisust analüüdi suhtes, st tuleb katseliselt kinnitada, et kaasnevate komponentide olemasolu ei mõjuta analüüsi tulemust tahtmatul juhul. tee.

Valideeritud meetodi spetsiifilisust on lubatud hinnata nii analüüti sisaldavate teadaoleva koostisega mudelsegude analüüsimisel kui ka samaaegselt saadud reaalsete objektide analüüside tulemuste võrdlemisel valideeritud ja muude ilmselgelt spetsiifiliste meetodite kasutamisega. Asjakohaste katsete tulemusi tuleks statistiliselt töödelda.

Testi spetsiifilisuse puudumist saab kompenseerida mõne muu lisatesti(te)ga.

Meetodite valideerimisel võib vajaduse korral kasutada ekstreemsetes tingimustes (valgus, temperatuur, niiskus) või mis tahes sobival viisil keemiliselt modifitseeritud ravimite proove, et neisse lisandeid koguda.

Kromatograafiliste meetodite puhul näidata lahutusvõimet kahe kõige tihedamini elueeruva aine vahel vastavatel kontsentratsioonidel.

1. Avastamispiir

Avastamispiir on proovis oleva analüüdi väikseim kogus (kontsentratsioon), mida saab valideeritud tehnikaga tuvastada (või ligikaudselt hinnata).

Avastamispiir tabelis näidatud juhtudel väljendatakse tavaliselt analüüdi kontsentratsioonina (suhtelises protsendis või osades miljoni kohta - ppm).

Sõltuvalt tehnika tüübist (visuaalne või instrumentaalne) kasutatakse tuvastamispiiri määramiseks erinevaid meetodeid.

2.1 Analüüsi tulemuse visuaalse hinnanguga meetoditele

Analüüsige proove erinevate teadaolevate analüüdi koguste (kontsentratsioonidega) ja määrake kindlaks minimaalne väärtus, mille juures saab analüüsi tulemust visuaalselt hinnata. See väärtus on avastamispiiri hinnanguline väärtus.

2.2 Analüüsitulemuse instrumentaalse hindamisega meetoditele

2.2.1 Signaali-müra suhte järgi

Seda lähenemisviisi saab rakendada meetoditele, mille puhul täheldatakse algtaseme müra. Võrrelge kontrollkatse ja madala analüüdi kontsentratsiooniga proovide signaali väärtusi. Määrake analüüdi minimaalne kogus (kontsentratsioon) proovis, mille juures analüütilise signaali ja mürataseme suhe võrdub 3-ga.

Leitud väärtus on avastamispiiri hinnanguline väärtus.

2.2.2 Signaali standardhälbe väärtuse ja kalibreerimiskõvera kalde järgi

Avastamise piir (LO) leitakse võrrandiga:

SEES = 3,3 S/b,

kus S

b on tundlikkuse koefitsient, mis on analüütilise signaali ja määratud väärtuse suhe (kalibreerimiskõvera kalde puutuja).

S ja b

S S a selle graafiku võrrandi vaba liige. Saadud avastamispiiri väärtust saab vajadusel kinnitada otsese katsega analüüdi koguste (kontsentratsioonide) juures, mis on lähedased avastamispiiri leitud väärtusele.

Reeglina, kui on olemas tõendid meetodi sobivuse kohta aine usaldusväärseks määramiseks nii kontsentratsioonidel, mis üle- kui ka allapoole selle spetsifikatsioonis kehtestatud sisalduse piiri, ei ole sellise meetodi tegelikku avastamispiiri vaja reeglina määrata. .

1. KVANTIFITSEERIMISPIIRI

Kvantitatsioonipiir on aine väikseim kogus (kontsentratsioon) proovis, mida saab valideeritud meetodil vajaliku täpsusega ja laborisisese (keskmise) täpsusega kvantifitseerida.

Kvantitatsioonipiir on vajalik valideerimistunnus menetlustele, mida kasutatakse proovis sisalduvate ainete väikeste koguste (kontsentratsioonide) ja eelkõige lisandite sisalduse hindamiseks.

Sõltuvalt tehnika tüübist kasutatakse kvantifitseerimispiiri leidmiseks järgmisi meetodeid.

3.1 Analüüsi tulemuse visuaalse hinnanguga meetoditele

Analüüsige proove erinevate teadaolevate analüüdi koguste (kontsentratsioonidega) ja määrake kindlaks minimaalne väärtus, mille juures on võimalik analüüsitulemus visuaalselt saada nõutava täpsusega ja laborisisese (keskmise) täpsusega.

3.2 Analüüsitulemuse instrumentaalse hindamisega meetoditele

3.2.1 Signaali ja müra suhe

Määrake analüüdi minimaalne kontsentratsioon proovis, mille juures analüütilise signaali ja mürataseme suhe on umbes 10:1.

3.2.2 Signaali standardhälbe väärtuse ja kalibreerimiskõvera kalde järgi

Kvantifitseerimispiir (LOQ) arvutatakse võrrandi abil:

FSP = 10 S/b,

kus S on analüütilise signaali standardhälve;

b on tundlikkuse koefitsient, mis on analüütilise signaali ja määratud väärtuse suhe.

Eksperimentaalsete andmete olemasolul laias vahemikus mõõdetud väärtustes S ja b saab hinnata vähimruutude meetodil.

Lineaarse kalibreerimisgraafiku puhul väärtus S võetakse võrdseks standardhälbega S a selle graafiku võrrandi vaba liige. Saadud kvantitatiivse määramise piiri väärtust saab vajadusel kinnitada otsese katsega analüüdi koguste (kontsentratsioonide) juures, mis on lähedased kvantitatiivse määramise piiri leitud väärtusele.

kui on tõendeid selle kohta, et meetod suudab usaldusväärselt tuvastada analüüdi kontsentratsioonidel, mis ületavad ja jäävad alla selle spetsifikatsioonipiiri, ei ole tavaliselt sellise meetodi kvantifitseerimispiiri tegelikku väärtust vaja määrata.

1. MEETODI ANALÜÜTILINE VALDKOND

Tehnika analüütiline ala on intervall analüüsiobjekti määratud komponendi analüütiliste omaduste ülemise ja alumise väärtuse vahel (selle kogus, kontsentratsioon, aktiivsus jne). Selles vahemikus peaksid valideeritava meetodi abil saadud tulemused olema vastuvõetava täpsuse ja laborisisese (keskmise) täpsusega.

Meetodite analüütilise ala suurusele esitatakse järgmised nõuded:

– kvantitatiivsed määramismeetodid peaksid olema rakendatavad vahemikus 80–120% määratud analüütilise karakteristiku nimiväärtusest;

- doseerimise ühtsuse hindamise meetodid peaksid olema rakendatavad vahemikus 70–130% nimiannusest;

- lahustumiskatses kasutatavad kvantitatiivsed meetodid peaksid üldiselt olema kasutatavad vahemikus 50–120% toimeaine eeldatavast kontsentratsioonist lahustumiskeskkonnas;

- puhtuse katsemeetodid peaksid olema rakendatavad vahemikus "Kvantifikatsioonipiir" või "Tuvastamispiir" kuni 120% määratud lisandi lubatud sisaldusest.

Tehnika analüütilise valdkonna saab määrata eksperimentaalsete andmete vahemikuga, mis rahuldab lineaarset mudelit.

1. LINEAARSUS

Tehnika lineaarsus seisneb analüütilise signaali lineaarse sõltuvuse olemasolust analüüsitavas proovis oleva analüüdi kontsentratsioonist või kogusest tehnika analüütilises piirkonnas.

Meetodi valideerimisel kontrollitakse selle lineaarsust analüütilises piirkonnas eksperimentaalselt, mõõtes analüütilisi signaale vähemalt 5 erineva analüüdi koguse või kontsentratsiooniga proovi puhul. Katseandmeid töödeldakse vähimruutude meetodil, kasutades lineaarset mudelit:

y = b · x + a,

X- analüüdi kogus või kontsentratsioon;

y on vastuse suurus;

b- nurgakoefitsient;

a- vaba tähtaeg (OFS "Keemilise katse tulemuste statistiline töötlemine").

Väärtused tuleb välja arvutada ja esitada. b, a ja korrelatsioonikordaja r. Enamasti kasutatakse lineaarseid sõltuvusi, mis vastavad tingimusele 0,99 ja ainult jälgsummade analüüsimisel võetakse arvesse lineaarseid sõltuvusi, mille puhul 0,9.

Mõnel juhul antakse katseandmete lineaarse lähendamise võimalus alles pärast nende matemaatilist teisendamist (näiteks logaritmide võtmisega).

Mõnede analüüsimeetodite puhul, mis põhimõtteliselt ei saa põhineda katseandmete lineaarsel seosel, tehakse aine kontsentratsiooni või koguse määramine mittelineaarsete kalibreerimisgraafikute abil. Sel juhul saab analüütilise signaali sõltuvuse graafikut analüüdi kogusest või kontsentratsioonist lähendada sobiva mittelineaarse funktsiooniga, kasutades vähimruutude meetodit, mis on teostatav vastava valideeritud tarkvaraga.

1. ÕIGE

Tehnika õigsust iseloomustab selle kasutamisel tehtud määramiste keskmise tulemuse hälve tõeseks võetud väärtusest.

Valideeritud tehnika loetakse õigeks, kui tõeseks peetud väärtused jäävad selle tehnikaga eksperimentaalselt saadud analüüside vastavate keskmiste tulemuste usaldusvahemikesse.

Kvantiteerimisprotseduuride kehtivuse hindamiseks kasutatakse järgmisi lähenemisviise:

a) teadaoleva analüüdisisaldusega (kontsentratsiooniga) standardproovide või mudelsegude analüüs valideeritud meetodil;

b) valideeritud meetodil ja näidismeetodil saadud tulemuste võrdlemine, mille õigsus on eelnevalt kindlaks tehtud;

c) valideeritud metoodika lineaarsuse uurimise tulemuste arvestamine: kui punktis 5 toodud võrrandis olev vaba liige ei erine statistiliselt oluliselt nullist, siis sellise metoodika kasutamine annab süstemaatilisest veast vabad tulemused.

Lähenemisviiside "a" ja "b" puhul on võimalik saadud andmed esitada eksperimentaalselt leitud ja tõeste väärtuste vahelise lineaarse sõltuvuse võrrandi (regressiooni) kujul. Selle võrrandi puhul kontrollitakse hüpoteese kaldenurga puutuja võrdsuse kohta ühtsusega b ja vaba tähtaja võrdsusest nulliga a. Reeglina, kui need hüpoteesid tunnistatakse tõesteks usaldusväärsuse astmega 0,05, siis valideeritud metoodika kasutamine annab õiged, st süstemaatilise veavabad tulemused.

1. TÄPSUS

Tehnika täpsust iseloomustab selle kasutamisel saadud tulemuste hajuvus keskmise tulemuse väärtuse suhtes. Sellise dispersiooni mõõt on ühekordse määramise tulemuse standardhälbe väärtus, mis saadakse piisavalt suure proovi kohta.

Iga kvantifitseerimisprotseduuri täpsust hinnatakse vähemalt kolme määramisega iga kolme analüüdi taseme kohta (madal, keskmine ja kõrge), mis jäävad meetodi analüütilisse vahemikku. Korratavust saab hinnata ka mis tahes analüüsimeetodi puhul vähemalt kuue määramise põhjal peaaegu nominaalse analüüdisisaldusega proovide puhul. Paljudel juhtudel saab täpsust hinnata katseandmete töötlemise tulemuste põhjal, kasutades vähimruutude meetodit, nagu on näidatud GPM-is "Keemilise katse tulemuste statistiline töötlemine".

Täpsust tuleks testida homogeensete proovidega ja seda saab hinnata kolmel viisil:

– kui korratavus (konvergents);

– laborisisese (keskmise) täpsusena;

– laboritevahelise täpsusena (reprodutseeritavus).

Analüüsimeetodi hindamise tulemusi iga täpsusvariandi puhul iseloomustatakse tavaliselt eraldi määramise tulemuse vastava standardhälbe väärtusega.

Tavaliselt määratakse originaaltehnika väljatöötamisel selle kasutamisel saadud tulemuste korratavus (konvergents). Kui väljatöötatud meetod on vaja lisada regulatiivsesse dokumentatsiooni, määratakse täiendavalt selle laborisisene (keskmine) täpsus. Meetodi laboritevahelist täpsust (reprodutseeritavust) hinnatakse, kui see peaks sisalduma farmakopöa üldmonograafia kavandis, farmakopöa monograafias või farmakopöa võrdlusmaterjalide regulatiivses dokumentatsioonis.

7.1 Korratavus (konvergents)

Analüütilise protseduuri korratavust hinnatakse sõltumatute tulemuste põhjal, mis on saadud samades reguleeritud tingimustes samas laboris (sama teostaja, samad seadmed, sama reaktiivide komplekt) lühikese aja jooksul.

7.2 Laborisisene (keskmine) täpsus

Valideeritava meetodi laboratoorset (keskmist) täpsust hinnatakse samades laboritingimustes (erinevad päevad, erinevad teostajad, erinevad seadmed jne).

7.3 Laboritevaheline täpsus (reprodutseeritavus)

Valideeritud meetodi laboritevahelist täpsust (reprodutseeritavust) hinnatakse erinevates laborites testimisel.

1. STABIILSUS

Valideeritud tehnika stabiilsus on võime säilitada selle jaoks leitud karakteristikud tabelis toodud optimaalsetes (nominaalsetes) tingimustes koos tõenäoliste väikeste kõrvalekalletega nendest analüüsitingimustest.

Meetodi tugevust ei tohiks määrata seoses kergesti kontrollitavate analüüsitingimustega. See vähendab drastiliselt vajadust spetsiaalse stabiilsusuuringu järele.

Stabiilsust tuleks uurida ainult siis, kui valideeritav meetod põhineb eriti keskkonnatundlikel analüüsimeetoditel, nagu erinevat tüüpi kromatograafia ja funktsionaalne analüüs. Vajadusel viiakse metoodika stabiilsuse hindamine läbi selle väljatöötamise etapis. Kui tehnika madal stabiilsus on tõenäoline, kontrollitakse selle sobivust tõrgeteta vahetult praktilise kasutamise käigus.

Analüütilise süsteemi valideerimine

Analüütilise süsteemi sobivuse kinnitamine on sellele esitatavate põhinõuete täitmise kontrollimine. Süsteem, mille sobivust testitakse, on spetsiifiliste instrumentide, reaktiivide, standardite ja analüüsitavate proovide kogum. Nõuded sellisele süsteemile on tavaliselt täpsustatud vastava analüüsimeetodi üldmonograafias. Seega muutub analüütilise süsteemi sobivuse testimine valideeritava meetodi juurde kuuluvaks protseduuriks.

Valideerimistulemuste esitlus

Analüütilise meetodi valideerimisprotokoll peaks sisaldama:

– selle täielik kirjeldus, mis on reprodutseerimiseks piisav ja kajastab kõiki analüüsi tegemiseks vajalikke tingimusi;

– hinnatud omadused;

- kõik esmased tulemused, mis kaasati statistiliste andmete töötlusse;

– valideeritud metoodika väljatöötamise või kontrollimise käigus eksperimentaalselt saadud andmete statistilise töötlemise tulemused;

- illustreerivad materjalid, nagu kõrgefektiivse vedelikkromatograafia või gaasikromatograafia abil saadud kromatogrammide koopiad; elektroforegrammid, elektroonilised ja infrapunaspektrid; õhukese kihi või paberkromatograafia abil saadud kromatogrammide fotod või joonised; tiitrimiskõverate joonised, kalibreerimisgraafikud;

– järeldus valideeritava meetodi sobivuse kohta regulatiivdokumenti lisamiseks.

Üksikute analüüsimeetodite valideerimismaterjalid tuleks esitada kombineeritud valideerimisaruande kujul.

JUHATUS

LAHENDUS

Kooskõlas 29. mai 2014. aasta Euraasia Majandusliidu lepingu artikliga 30 ja 23. detsembri 2014. aasta Euraasia Majandusliidu piires ravimite ringlemise ühtsete põhimõtete ja eeskirjade lepingu artikli 3 lõikega 2 on kolleegium Euraasia Majanduskomisjoni

otsustas:

1. Kinnitada lisatud ravimite testimise analüüsimeetodite valideerimise juhend.

2. Käesolev otsus jõustub 6 kuud pärast selle ametlikku avaldamist.

juhatuse esimees
Euraasia Majanduskomisjon
T. Sargsjan

Ravimitestimise analüüsimeetodite valideerimise juhend

KINNITUD
Juhatuse otsus
Euraasia Majanduskomisjon
17. juulil 2018 N 113

I. Üldsätted

1. Käesolevas juhendis määratletakse ravimite testimise analüütiliste meetodite valideerimise reeglid, samuti loetelu omadustest, mida tuleb hinnata nende meetodite valideerimisel ja mis sisalduvad registreerimistoimikutes, mis esitatakse liidu liikmesriikide volitatud asutustele. Euraasia Majandusliit (edaspidi vastavalt liikmesriigid, liit).

2. Ravimite testimise analüüsimeetodi valideerimise eesmärk on dokumenteerida selle sobivust ettenähtud otstarbeks.

II. Definitsioonid

3. Käesolevas juhendis kasutatakse termineid, mis tähendavad järgmist:

analüütiline protseduur (analüütiline protseduur) - ravimite testimise metoodika, mis sisaldab analüütilise testi läbiviimiseks vajalike toimingute järjestuse üksikasjalikku kirjeldust (sealhulgas analüüsitavate proovide valmistamise, võrdlusmaterjalide, reaktiivide, ravimi kasutamise kirjeldust). seadmed, kalibreerimiskõvera koostamine, kasutatud arvutusvalemid jne);

reprodutseeritavus – laboritevaheliste katsete täpsust iseloomustav omadus;

"kasutusala (analüütiline ala)" (vahemik) – intervall proovis oleva analüüdi kõrgeima ja madalaima kontsentratsiooni (koguse) vahel (kaasa arvatud need kontsentratsioonid), mille puhul on näidatud, et analüüsimeetodil on vastuvõetav täpsusaste , täpsus ja lineaarsus;

"lineaarsus" (lineaarsus) – analüütilise signaali otseselt proportsionaalne sõltuvus proovis leiduva analüüdi kontsentratsioonist (kogusest) tehnika kasutusala (analüütilise ala) piires;

"discovery (recovery)" (recovery) - saadud keskmiste ja tõeliste (referents)väärtuste suhe, võttes arvesse sobivaid usaldusvahemikke;

"kordatavus (testisisene täpsus)" – meetodi täpsus korduvate katsete tegemisel samades töötingimustes (näiteks sama analüütiku või analüütikute rühma poolt, samal seadmel, samade ja samade reaktiividega jm) lühiajaliselt;

"korrektsus" (täpsus, tõepärasus) - aktsepteeritud tõese (viite)väärtuse ja saadud väärtuse lähedus, mida väljendatakse avatuse väärtusega;

"kvantitatiivse määramise piirmäär" (quantitation limit) - aine väikseim kogus proovis, mida on võimalik sobiva täpsusega kvantitatiivselt määrata;

"tuvastuspiir" – väikseim analüüdi kogus proovis, mida on võimalik tuvastada, kuid mitte tingimata täpselt kvantifitseerida;

"täpsus" (täpsus) – tulemuste (väärtuste) läheduse (levitusastme) väljend ühest ja samast homogeensest proovist võetud paljude proovide seeriate vahel, protseduuriga ettenähtud tingimustel;

"keskmine (laborisisene) täpsus" (keskmine täpsus) – laborisiseste erinevuste (erinevad päevad, erinevad analüütikud, erinevad seadmed, erinevad reaktiivide seeriad (partiid) jne) mõju laborist võetud identsete proovide analüüsitulemustele. sama seeria;

"spetsiifilisus" (spetsiifilisus) – analüüsitehnika võime üheselt hinnata määratavat ainet, sõltumata teistest uuritavas proovis esinevatest ainetest (lisandid, lagunemissaadused, abiained, maatriks (keskkond) jne);

"stabiilsus (robustsus)" (robustsus) - analüütilise protseduuri võime olla vastupidav katsetingimustes esinevate väikeste kindlaksmääratud muutuste mõjule, mis näitab selle töökindlust normaalsel (standardsel) kasutamisel.

III. Valideeritavate analüüsimeetodite tüübid

4. Selles juhendis käsitletakse nelja kõige levinuma analüüsimeetodi tüübi valideerimismeetodeid.

a) tuvastamise testid (autentsus);

b) lisandite kvantitatiivse sisalduse määramise katsed (lisandite sisalduse kvantitatiivsed testid);

c) testid proovis sisalduvate lisandite piirmäära määramiseks (kontrolllisandite piirtestid);

d) kvantitatiivsed testid (sisalduse või aktiivsuse määramiseks) (aktiivse osa kvantitatiivsed testid), et määrata uuritavas proovis oleva toimeaine molekuli aktiivne osa.

5. Kõik ravimite kvaliteedikontrolliks kasutatavad analüüsimeetodid peavad olema valideeritud. Käesolev juhend ei hõlma analüütiliste meetodite valideerimist katsetüüpide jaoks, mida ei ole käsitletud käesoleva juhendi lõikes 4 (näiteks katsed lahustumiseks või ravimaine osakeste suuruse (dispersiooni) määramiseks jne).

6. Identifitseerimise (autentsuse) testid koosnevad tavaliselt uuritava ja võrdlusproovi omaduste (nt spektriomadused, kromatograafiline käitumine, reaktsioonivõime jne) võrdlemisest.

7. Katsed lisandite kvantitatiivse sisalduse määramiseks ja katsed lisandite sisalduse piiri määramiseks proovis on suunatud proovi puhtuse tunnuste õigele kirjeldamisele. Lisandite kvantitatiivse määramise meetodite valideerimise nõuded erinevad proovis sisalduvate lisandite piirsisalduse määramise meetodite valideerimise nõuetest.

8. Kvantitatiivse testimise meetodid on suunatud analüüdi sisalduse mõõtmisele uuritavas proovis. Nendes suunistes viitab kvantitatiivne määramine farmatseutilise aine põhikomponentide kvantitatiivsele mõõtmisele. Sarnased valideerimisparameetrid kehtivad ka ravimi toimeaine või muude komponentide analüüsi kohta. Valideevõib kasutada muudes analüütilistes protseduurides (nt lahustumise testimine).

Analüütiliste meetodite eesmärk peaks olema selgelt määratletud, kuna see määrab kindlaks valideerimistunnuste valiku, mida tuleks valideerimise käigus hinnata.

9. Hinnatakse järgmisi analüüsimeetodi tüüpilisi valideerimisomadusi:

a) korrektsus (täpsus (tõesus));

b) täpsus (täpsus):

korratavus;

keskmine (laborisisene) täpsus (keskmine täpsus);

c) spetsiifilisus;

d) avastamispiir;

e) koguseline piirang;

f) lineaarsus;

g) kasutusala (analüütiline ala) (vahemik).

10. Erinevat tüüpi analüütiliste meetodite valideerimise olulisemad valideerimiskarakteristikud on kokku võetud tabelis.

Tabel. Valideerimiskarakteristikud erinevat tüüpi analüüsimeetodite valideerimiseks

________________
* Kui reprodutseeritavus on kindlaks määratud, ei ole vahepealse täpsuse määramine vajalik.

** Ühe analüüsimeetodi ebapiisavat spetsiifilisust saab kompenseerida ühe või mitme täiendava analüüsimeetodi kasutamisega.

*** Võib olla vajalik teatud juhtudel (näiteks kui tuvastamispiir ja määratud lisandi sisalduse normaliseeritud piir on lähedal).

Märge. "-" - tunnust ei hinnata, "+" - tunnust hinnatakse.


Määratletud loendit tuleks analüüsimeetodite valideerimisel pidada tüüpiliseks. Võib esineda erandeid, mis nõuavad eraldi põhjendust ravimi tootja poolt. Sellist analüüsimeetodi omadust nagu stabiilsus (robustsus) ei ole tabelis loetletud, kuid seda tuleks analüüsimeetodi väljatöötamise sobivas etapis arvesse võtta.

Uuesti kinnitamine (revalideerimine) võib olla vajalik järgmistel juhtudel (kuid mitte ainult):

ravimaine sünteesiskeemi muutus;

muutus ravimi koostises;

analüütilise metoodika muutus.

Uuesti valideerimist ei teostata, kui tootja esitab asjakohase põhjenduse. Revalideerimise ulatus sõltub tehtud muudatuste olemusest.

IV. Analüütiliste meetodite valideerimise metoodika

1. Üldnõuded analüüsimeetodite valideerimise metoodikale

11. Selles jaotises kirjeldatakse omadusi, mida tuleb analüüsimeetodite valideerimisel arvesse võtta, ning antakse mõned lähenemisviisid ja soovitused iga analüüsimeetodi erinevate valideerimiskarakteristikute kindlaksmääramiseks.

12. Teatud juhtudel (näiteks spetsiifilisuse tõendamisel) võib farmatseutilise aine või ravimtoote kvaliteedi tagamiseks kasutada mitme analüüsimeetodi kombinatsiooni.

13. Kõik valideerimise käigus kogutud asjakohased andmed ja valideerimise tulemuslikkuse arvutamiseks kasutatud valemid tuleb esitada ja analüüsida.

14. Kasutada võib ka muid lähenemisviise peale käesolevas juhendis kirjeldatute. Valideerimismenetluse ja -protokolli valiku eest vastutab taotleja. Sel juhul on analüüsimeetodi valideerimise põhieesmärk kinnitada meetodi sobivust ettenähtud eesmärgile. Oma keerukuse tõttu võivad bioloogiliste ja biotehnoloogiliste toodete analüüsimeetodid erineda käesolevas juhendis kirjeldatutest.

15. Kogu valideerimise tulemuslikkuse uuringu ajal tuleks kasutada teadaolevate dokumenteeritud omadustega etalonmaterjale. Võrdlusmaterjalide nõutav puhtusaste sõltub kasutusotstarbest.

16. Erinevaid valideerimistunnuseid käsitletakse selle jaotise eraldi alajaotistes. Selle jaotise ülesehitus peegeldab analüütilise metoodika väljatöötamise ja hindamise protsessi.

17. Katsetööd tuleks planeerida nii, et asjakohaseid valideerimistunnuseid uuritaks samaaegselt, pakkudes usaldusväärseid andmeid analüüsimeetodi võimaluste kohta (nt spetsiifilisus, lineaarsus, kasutusala, tõepärasus ja täpsus).

2. Spetsiifilisus

18. Identifitseerimis-, lisandite- ja kvantifitseerimiskatsete valideerimise ajal tuleks läbi viia spetsiifilisuse uuringud. Spetsiifilisuse kinnitamise protseduurid sõltuvad analüüsimeetodi kavandatavast kasutusest.

19. Kuidas spetsiifilisust saab kinnitada, sõltub eesmärkidest, mille jaoks analüüsimeetod on mõeldud. Kõigil juhtudel ei ole võimalik kinnitada, et analüütiline meetod on selle analüüdi jaoks spetsiifiline (täielik selektiivsus). Sel juhul on soovitatav kasutada 2 või enama analüüsimeetodi kombinatsiooni.

Ühe analüüsimeetodi spetsiifilisuse puudumist saab kompenseerida ühe või mitme täiendava analüüsimeetodi kasutamisega.

20. Eri tüüpi katsete spetsiifilisus tähendab järgmist:

a) identifitseerimise katsetamisel – kinnitus, et meetod võimaldab määrata täpselt kindlaksmääratava aine;

b) lisandite testimisel kinnitus selle kohta, et meetod tuvastab õigesti proovis olevad lisandid (näiteks sarnaste ühendite, raskmetallide, lahustite jääkainete jms testimine);

c) kvantitatiivsetes katsetes – kinnitus, et meetod võimaldab määrata proovis määratava aine sisaldust või aktiivsust.

Identifitseerimine

21. Rahuldavad identifitseerimiskatsed peaksid suutma eristada struktuuriliselt lähedalt seotud ühendeid, mis võivad proovis esineda. Analüütilise protseduuri selektiivsust saab kinnitada positiivsete tulemuste saamisega (võib-olla võrreldes tuntud standardiga) analüüti sisaldavate proovide ja negatiivsete tulemuste saamisega proovide puhul, mis seda ei sisalda.

22. Valepositiivsete tulemuste puudumise kinnitamiseks võib sarnase struktuuriga ainete või analüüdiga seotud ainete puhul teha identifitseerimiskatse.

23. Võimalike segavate ainete valik peaks olema põhjendatud.

Lisandite kvantifitseerimine ja testimine

24. Analüütilise menetluse spetsiifilisuse kinnitamisel kromatograafilise eraldusmeetodi abil tuleks esitada tüüpilised kromatogrammid koos üksikute komponentide nõuetekohase identifitseerimisega. Sarnaseid lähenemisviise tuleks kasutada ka teiste eraldamispõhiste tehnikate puhul.

25. Kromatograafia kriitilisi eraldamisi tuleks uurida sobival tasemel. Kriitilise eraldumise korral tuleks määrata kahe kõige tihedamini elueeruva komponendi eraldusvõime väärtus.

26. Mittespetsiifilise kvantifitseerimismeetodi kasutamisel tuleks kasutada täiendavaid analüüsimeetodeid ja kinnitada kogu meetodite komplekti spetsiifilisus. Näiteks kui kvantitatiivne määramine viiakse läbi titrimeetrilise meetodiga farmatseutilise aine vabanemise ajal, võib seda täiendada asjakohase lisandite testiga.

27. Lähenemisviis on sarnane nii lisandite kvantifitseerimisel kui ka testimisel.

Lisandite proovide olemasolu

28. Lisandite proovide olemasolul määratakse analüüsimeetodi spetsiifilisus järgmiselt:

a) kvantifitseerimisel on vaja kinnitada aine määramise selektiivsust lisandite ja (või) muude proovi komponentide juuresolekul. Praktikas tehakse seda lisandite ja (või) abiainete lisamisega proovile (ravimile või ravimpreparaadile) sobivas koguses ja kui on tõendeid selle kohta, et need ei mõjuta toimeaine kvantitatiivse määramise tulemust. ;

b) lisandite testimisel saab spetsiifilisust kindlaks teha, lisades farmatseutilisele ainele või ravimile teatud koguses lisandeid ja kui on tõendeid nende lisandite eraldumise kohta üksteisest ja (või) proovi muudest komponentidest.

Lisandite proovid puuduvad

29. Kui lisandite või lagunemissaaduste võrdlusproovid ei ole kättesaadavad, saab spetsiifilisust kinnitada, võrreldes lisandeid või lagunemissaadusi sisaldavate proovide katsetulemusi mõne muu valideeritud meetodi (näiteks farmakopöa või muu valideeritud analüütilise (sõltumatu) meetodi) tulemustega. meetod). Kui see on asjakohane, peaksid lisandite võrdlusstandardid hõlmama proove, mida säilitatakse kindlaksmääratud stressitingimustes (valgus, kuumus, niiskus, happeline (aluseline) hüdrolüüs ja oksüdatsioon).

30. Kvantitatiivse määramise korral tuleb võrrelda 2 tulemust.

31. Lisandite testide puhul tuleks võrrelda lisandite profiile.

32. Tõestamaks, et analüüdi piik vastab ainult ühele komponendile, on soovitatav läbi viia piikide puhtuse uuringud (näiteks kasutada dioodide massiivi tuvastamist, massispektromeetriat).

3. Lineaarsus

33. Lineaarset seost tuleb hinnata analüüsimeetodi kogu kasutusala ulatuses. Seda saab kinnitada otse ravimainel (peamise standardlahuse lahjendamisel) ja (või) ravimikomponentide kunstlike (mudel)segude eraldi proovidel, kasutades pakutud meetodit. Viimast aspekti saab uurida metoodika kasutusala (analüütilise valdkonna) määramise käigus.

34. Lineaarsust hinnatakse visuaalselt, joonistades analüütilise signaali funktsioonina analüüdi kontsentratsioonist või kogusest. Selge lineaarse seose olemasolul tuleb saadud tulemusi sobivate statistiliste meetoditega töödelda (näiteks arvutades regressioonisirge vähimruutude meetodil). Enne regressioonanalüüsi kvantitatiivsete tulemuste ja proovi kontsentratsioonide lineaarsuse saavutamiseks võib osutuda vajalikuks katsetulemuste matemaatiline teisendamine. Regressioonisirge analüüsi tulemusi saab kasutada lineaarsusastme matemaatiliseks hindamiseks.

35. Kui lineaarsus puudub, tuleks enne regressioonanalüüsi katseandmeid matemaatiliselt teisendada.

36. Lineaarsuse kinnitamiseks tuleb määrata ja esitada korrelatsioonikordaja või määramiskordaja, lineaarse regressiooni konstantne liige, regressioonisirge kalde puutuja ja hälvete ruutude jääksumma ning esitada graafik kõigi katsetega. andmed on lisatud.

37. Kui lineaarsust ei täheldata ühegi matemaatilise teisenduse korral (näiteks immuunanalüüsi meetodite valideerimisel), tuleb analüütilist signaali kirjeldada, kasutades proovis sisalduva analüüdi kontsentratsiooni (koguse) asjakohast funktsiooni.

V. Kasutusala (analüütiline valdkond)

39. Analüütilise tehnika kasutusala sõltub selle eesmärgist ja määratakse lineaarsuse uurimisel. Kasutusala piires peaks tehnika tagama nõutava lineaarsuse, korrektsuse ja täpsuse.

40. Analüüsimeetodite järgmisi kasutusalasid (analüütilisi valdkondi) tuleks pidada minimaalseks lubatavaks:

a) toimeaine kvantitatiivseks määramiseks ravimaines või ravimis - kontsentratsioonist (sisaldusest) 80 protsenti kuni kontsentratsioonini (sisaldus) 120 protsenti nimikontsentratsioonist (sisaldusest);

b) annuste ühtsuse tagamiseks - 70-protsendilisest kontsentratsioonist (sisaldusest) 130-protsendilise kontsentratsioonini (sisaldus), välja arvatud juhul, kui ravimi puhul on põhjendatud ravimvormist sõltuvalt laiem vahemik (näiteks doseeritud inhalaatorid);

c) lahustumiskatse puhul ± 20 protsenti (absoluutne) nominaalsest kasutusalast. Näiteks kui modifitseeritud vabastamisega toote spetsifikatsioonid hõlmavad vahemikku 20 protsenti esimese tunni jooksul kuni 90 protsenti väidetavast sisaldusest 24 tunni jooksul, peaks valideeritud kasutusvahemik olema 0–110 protsenti väidetavast sisaldusest;

d) lisandite määramiseks – lisandi avastamispiirist kuni 120%-ni spetsifikaadis määratud väärtusest;

e) lisandite puhul, mis on äärmiselt tugevatoimelised või millel on toksiline või ootamatu farmakoloogiline toime, peaksid avastamis- ja määramispiirid olema vastavuses tasemega, mille juures neid lisandeid tuleb kontrollida. Arenduses kasutatud lisandite testimismeetodite valideerimiseks võib osutuda vajalikuks seada analüütiline ala eeldatava (võimaliku) piiri lähedale;

e) kui kvantifitseerimist ja puhtust uuritakse samaaegselt sama katsega ja kasutatakse ainult 100% standardit, peaks seos olema lineaarne kogu analüütilise meetodi kasutusala ulatuses alates lisandi aruandluslävest (vastavalt ravimite lisandite uurimise reeglid ja neile nõuete seadmine Euraasia Majanduskomisjoni poolt kinnitatud spetsifikatsioonides) kuni 120 protsendilise sisalduseni, mis on märgitud spetsifikaadis kvantitatiivseks määramiseks.

VI. Õige

41. Analüütilise protseduuri kõigi rakendusalade jaoks tuleks kindlaks teha korrektsus.

1. Farmatseutilise toimeaine kvantitatiivne määramine

Farmatseutiline aine

42. Õigsuse hindamiseks võib kasutada mitmeid meetodeid:

analüütilise tehnika rakendamine teadaoleva puhtusastmega analüüsitavale ainele (näiteks standardmaterjalile);

valideeritud analüüsimeetodil saadud analüüsi tulemuste ja meetodi, mille õigsus on teada, ja (või) sõltumatu meetodi abil saadud tulemuste võrdlemine.

Järelduse õigsuse kohta saab teha pärast täpsuse, lineaarsuse ja spetsiifilisuse tuvastamist.

ravimtoode

43. Õigsuse hindamiseks võib kasutada mitmeid meetodeid:

analüütilise tehnika rakendamine ravimi komponentide tehislikele (mudel)segudele, millele on lisatud eelnevalt teadaolev kogus analüüti;

ravimi kõigi komponentide proovide puudumisel on võimalik ravimile lisada eelnevalt teadaolev kogus ravimainet või võrrelda saadud tulemusi muul meetodil, mille õigsus on teada, ja (või) sõltumatu meetod.

Järelduse õigsuse kohta saab teha pärast täpsuse, lineaarsuse ja spetsiifilisuse määramist.

2. Lisandite kvantifitseerimine

44. Täpsus määratakse proovidel (ravim ja ravimpreparaat), millele on lisatud teadaolevas koguses lisandeid.

45. Tuvastatavate lisandite ja (või) lagunemissaaduste proovide puudumisel on vastuvõetav võrrelda tulemusi sõltumatu meetodi abil saadud tulemustega. Toimeaine analüütilise signaali kasutamine on lubatud.

46. ​​Tuleb märkida konkreetne viis üksikute lisandite sisalduse või nende summa väljendamiseks (näiteks massiprotsentides või protsentides piigi pindala suhtes, kuid kõigil juhtudel põhianalüüdi suhtes) .

47. Täpsust hinnatakse vähemalt 9 määramisel kolmel erineval kontsentratsioonil, mis hõlmavad kogu kasutusala (st 3 kontsentratsiooni ja 3 korduskatset iga kontsentratsiooni kohta). Määratlused peaksid hõlmama kõiki metoodika etappe.

48. Täpsust väljendatakse avatuse väärtusena protsentides, mis põhinevad analüüsitud proovile teadaolevas koguses lisatud aine kvantitatiivse määramise tulemuste põhjal või saadud keskmise ja tõelise (referents)väärtuse erinevusena, võttes arvesse sobivaid usaldusvahemikke.

VII. täpsus

49. Kvantifitseerimiskatsete ja lisandite kontrollimine hõlmab täpsuse määramist.

50. Täpsus on seatud 3 tasemele: korratavus, keskmine täpsus ja reprodutseeritavus. Täpsus tuleks kindlaks määrata ühtsete autentsete proovide abil. Kui homogeenset proovi pole võimalik saada, on lubatud täpsust määrata kunstlikult valmistatud (mudel)proovide või proovilahuse abil. Analüütilise protseduuri täpsust väljendatakse tavaliselt mõõtmiste seeria dispersiooni, standardhälbe või variatsioonikordaja kaudu.

VIII. Korratavus

51. Korratavuse määramiseks tehakse analüüsimeetodi rakendusvahemikus vähemalt 9 kontsentratsiooni määramist (iga kontsentratsiooni kohta 3 kontsentratsiooni ja 3 kordust) või 100% analüüdisisaldusega proovide puhul vähemalt 6 kontsentratsiooni määramist.

IX. Keskmine (laborisisene) täpsus

52. Vahetäpsuse kindlaksmääramise ulatus sõltub analüüsimeetodi kasutamise tingimustest. Taotleja peab kindlaks tegema juhuslike tegurite mõju analüüsiprotseduuri täpsusele. Tüüpilised uuritavad (muutuvad) tegurid on erinevad päevad, analüütikud, seadmed jne. Neid mõjusid pole vaja eraldi uurida. Erinevate tegurite mõju uurimisel on eelistatav kasutada katse ülesehitust.

X. Reprodutseeritavus

53. Reprodutseeritavus iseloomustab täpsust laboritevahelises katses. Reprodutseeritavus tuleks kindlaks määrata analüüsimeetodi standardimise korral (näiteks kui see on lisatud liidu farmakopöasse või liikmesriikide farmakopöadesse). Reprodutseeritavuse andmete lisamine registreerimistoimikusse ei ole nõutav.

XI. Andmete esitus

54. Iga täpsustüübi puhul tuleks esitada standardhälve, suhteline standardhälve (variatsioonikoefitsient) ja usaldusvahemik.

XII. Avastamise piir

55. Avastamispiiri määramiseks on võimalikud erinevad lähenemisviisid olenevalt sellest, kas tehnika on instrumentaalne või mitteinstrumentaalne. Võib kasutada ka muid lähenemisviise.

XIII. visuaalne hindamine

56. Visuaalset hindamist saab kasutada nii mitteinstrumentaalsete kui instrumentaalsete meetodite puhul. Avastamispiir määratakse kindlaks teadaoleva analüüdi kontsentratsiooniga proovide analüüsimisel ja selle minimaalse sisalduse määramisel, mille juures see on usaldusväärselt tuvastatav.

XIV. Avastamispiiri hindamine signaali-müra suhte järgi

57. Seda lähenemisviisi kohaldatakse ainult analüütiliste protseduuride puhul, mille puhul täheldatakse algtaseme müra.

58. Signaali-müra suhte määramiseks võrreldakse teadaolevalt madala kontsentratsiooniga proovidest saadud signaale pimeproovidest saadud signaalidega ning määratakse minimaalne kontsentratsioon, mille juures on analüüti võimalik usaldusväärselt tuvastada. Avastamispiiri hindamiseks peetakse vastuvõetavaks signaali-müra suhet 3:1 kuni 2:1.

XV. Avastamispiiri hindamine analüütilise signaali standardhälbe ja kalibreerimiskõvera kalde põhjal

59. Avastamispiiri (LO) saab väljendada järgmiselt:

kus:

60. K väärtus arvutatakse analüüdi kalibreerimiskõvera põhjal. S-i saab hinnata mitmel viisil:

b) kalibreerimiskõvera järgi. On vaja analüüsida saadud kalibreerimiskõverat, mis on koostatud proovide jaoks, mille analüüdi sisaldus on avastamispiiri lähedal. Standardhälbena saab kasutada regressioonijoone jääkstandardhälvet või y-telje lõikepunkti standardhälvet (lineaarse regressiooni vaba liikme standardhälvet).

XVI. Andmete esitus

61. Vajalik on täpsustada avastamispiir ja selle määramise meetod. Kui avastamispiiri määramine põhineb visuaalsel hinnangul või signaali-müra suhte hindamisel, loetakse asjakohaste kromatogrammide esitamine selle põhjendamiseks piisavaks.

62. Kui avastamispiiri väärtus saadakse arvutuse või ekstrapoleerimise teel, tuleb hinnangut kinnitada piisava hulga avastamispiirile vastava või sellele lähedase analüüdisisaldusega proovide sõltumatu testimisega.

XVII. Koguse piirang

63. Kvantifitseerimispiir on proovis sisalduvate ainete madala sisalduse määramiseks kasutatavate protseduuride vajalik valideerimistunnus, eelkõige lisandite ja/või lagunemissaaduste määramiseks.

64. Kvantitatsioonipiiri määramiseks on võimalik mitut lähenemisviisi, olenevalt sellest, kas tehnika on instrumentaalne või mitteinstrumentaalne. Muud lähenemisviisid on lubatud.

XVIII. visuaalne hindamine

65. Visuaalset hindamist saab kasutada nii mitteinstrumentaalsete kui instrumentaalsete meetodite puhul.

66. Kvantitatsioonipiir määratakse tavaliselt teadaoleva analüüdi kontsentratsiooniga proovide analüüsimise teel ja minimaalse sisalduse hindamisega, mille juures analüüd on vastuvõetava täpsuse ja täpsusega kvantifitseeritav.

XIX. Kvantifitseerimispiiri hindamine signaali-müra suhte järgi

67. Seda lähenemisviisi saab kohaldada ainult mõõtmismeetodite puhul, mille puhul täheldatakse algtaseme müra.

68. Signaali-müra suhte määramiseks võrreldakse teadaolevalt madala analüüdi kontsentratsiooniga proovidest saadud mõõdetud signaale pimeproovidest saadud signaalidega ning määratakse minimaalne kontsentratsioon, mille juures saab analüüdi saada. usaldusväärselt kvantifitseeritud. Tüüpiline signaali-müra suhe on 10:1.

XX. Kvantitatsioonipiiri hindamine signaali standardhälbest ja kalibreerimiskõvera kaldest

69. Kvantifitseerimispiiri (LOQ) saab väljendada järgmiselt:

kus:

s on analüütilise signaali standardhälve;

k on kalibreerimiskõvera kalde puutuja.

70. K väärtus arvutatakse analüüdi kalibreerimiskõvera põhjal. S-i saab hinnata mitmel viisil:

a) vastavalt tühiproovi standardhälbele. Analüütilise signaali suurust mõõdetakse piisava arvu tühjade proovide korral ja arvutatakse nende väärtuste standardhälve;

b) kalibreerimiskõvera järgi. On vaja analüüsida saadud kalibreerimiskõverat, mis on koostatud proovide jaoks, mille analüüdi sisaldus on kvantitatiivse määramise piiri lähedal. Standardhälbena saab kasutada regressioonijoone jääkstandardhälvet või y-telje lõikepunkti standardhälvet (lineaarse regressiooni vaba liikme standardhälvet).

XXI. Andmete esitus

71. Vajalik on täpsustada kvantifitseerimispiir ja selle määramise meetod.

72. Kvantiteerimispiiri tuleb seejärel kinnitada piisava arvu proovide analüüsimisega, mis sisaldavad kvantifitseerimispiiriga võrdseid või sellele lähedasi analüüte.

73. Vastuvõetavad võivad olla ka muud lähenemisviisid peale ülalloetletute.

XXII. Stabiilsus (vastupidavus)

74. Stabiilsuse (robustsuse) uuring tuleks läbi viia arendusfaasis, uuringute maht sõltub vaadeldavast analüüsimeetodist. On vaja näidata analüüsi usaldusväärsust meetodi parameetrite (tingimuste) tahtliku muutmise korral.

75. Kui mõõtmistulemused sõltuvad analüütilise protseduuri rakendamise tingimuste muutumisest, on vaja rangelt kontrollida nende tingimuste täitmist või kehtestada katse ajal ettevaatusabinõud.

76. Analüütilise meetodi kehtivuse säilitamise tagamiseks peaks usaldusväärsuse uuringu üks tagajärgi olema süsteemi sobivuse parameetrite seeria kindlaksmääramine (nt eraldusvõime test).

77. Tavalised parameetrite variatsioonid on järgmised:

analüütilistes protseduurides kasutatavate lahuste stabiilsus;

ekstraheerimise aeg.

Vedelikkromatograafia variatsiooniparameetrid on järgmised:

liikuva faasi pH muutmine;

liikuva faasi koostise muutus;

erinevad veerud (erinevad seeriad ja tarnijad);

temperatuur;

liikuva faasi kiirus (voolukiirus).

Gaaskromatograafia variatsiooniparameetrid on järgmised:

erinevad veerud (erinevad seeriad ja tarnijad);

temperatuur;

kandegaasi kiirus.

XXIII. Süsteemi sobivuse hindamine

78. Süsteemi sobivuse hindamine on paljude analüütiliste protseduuride lahutamatu osa. Need testid põhinevad kontseptsioonil, et seadmed, elektroonika, analüütilised toimingud ja analüüsitavad proovid moodustavad tervikliku süsteemi ja neid tuleb sellisena hinnata. Süsteemi sobivuse kriteeriumid tuleks kehtestada konkreetse meetodi jaoks ja need sõltuvad valideeritava analüüsimeetodi tüübist. Lisateavet saab liidu farmakopöast või liikmesriikide farmakopöadest.



Dokumendi elektrooniline tekst
koostatud Kodeks JSC poolt ja kontrollitud:
ametlik sait
Euraasia majandusliit
www.eaeunion.org, 20.07.2018